Les protéines qui ne possèdent pas de structure unique dans leur forme fonctionnelle constituent la classe des protéines intrinsèquement dépliées (IDPs). Ces dernières sont ubiquitaires dans une cellule et sont connues pour former des agrégats impliqués dans une large variété de maladies. Malgré leurs conformations étendues qui résultent en une large interface avec l'eau environnante, très peu d'informations sont connues sur l'interaction des IDPs avec l'eau. L'eau est parfois appelée la matrice de la vie car elle est indispensable à la plupart des processus biologiques, tels que le repliement, la stabilité ou l'activité des protéines. La protéine tau est une IDP qui régule la dynamique de croissance des microtubules dans les neurones, et dont la fibrillation en fibres de type amyloïde est l'une des marques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Ce projet de thèse se propose d'explorer l'importance biologique de la dynamique de l'eau autour des IDPs. Nous combinons des méthodes expérimentales et computationnelles, incluant la diffusion incohérente de neutrons, la spectroscopie terahertz, la diffusion de rayons X aux petits angles, et les simulations de dynamique moléculaire, dans le but d'étudier la dynamique de l'eau d'hydratation de la protéine tau, dans ses formes native et fibrillaire. Pour les IDPs comme pour les protéines globulaires, il est montré que la diffusion translationnelle de l'eau d'hydratation permet l'existence des mouvements de larges amplitudes de la protéine, indispensables à la fonction biologique de cette dernière. En comparant avec la forme native, nous mettons aussi en évidence une augmentation de la mobilité de l'eau d'hydratation de la forme fibrillaire de tau. Nous proposons que cette augmentation joue un rôle dans la formation des fibres. De plus, l'étude de la dynamique collective de l'eau d'hydratation montre que la protéine tau influence un volume d'eau deux fois moindre qu'une protéine globulaire équivalente, ce qui pourrait être impliqué dans son mécanisme de liaison avec un partenaire. En conclusion, en étudiant les propriétés dynamiques de l'eau autour des IDPs, ces travaux de thèse suggèrent que la dynamique de l'eau d'hydratation pourrait jouer un rôle fondamental dans les mécanismes de liaison et de fibrillation des IDPs. / Proteins that do not have a well-defined structure in their functional state are referred to as intrinsically disordered proteins (IDPs). IDPs are ubiquitous in biological cells and their aggregation is involved in many diseases. The extended conformations of IDPs result in a large water interface, yet, interactions between IDPs and water are only scarcely documented. Water has been termed the matrix of life because it is essential for a variety of molecular processes, including protein folding, stability, and activity. The IDP tau regulates microtubule activity in neurons and is known to form amyloid fibers that are one of the hallmarks of Alzheimer disease. In this PhD thesis, the biological relevance of water dynamics around IDPs is addressed. We combine computational and experimental approaches, including all-atom MD simulations, incoherent neutron scattering, terahertz spectroscopy and small angle X-ray scattering, to study the hydration water dynamics of the tau protein in its native and fibrillated states. Firstly, a translational diffusion of hydration water molecules is found to be essential for biologically relevant dynamics of both IDPs and globular proteins. Secondly, compared to monomers, we find an enhancement of hydration water mobility around tau amyloid fibers that is suggested to play a role in fiber formation. Finally, the investigation of collective water dynamics reveals that the tau protein influences about two times less water molecules than a globular protein, which might be involved in tau's binding mechanisms. In conclusion, this piece of work investigated the dynamical properties of water around IDPs and suggests that the hydration water dynamics might play fundamental roles in binding and aggregation of IDPs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015GREAY021 |
| Date | 11 March 2015 |
| Creators | Fichou, Yann |
| Contributors | Grenoble Alpes, Weik, Martin |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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