THz spectroscopy is an emerging technique for studying the dynamics and interactions of cells and biomolecules, but many practical challenges still remain in experimental studies. We present a prototype of simple and inexpensive cell-trapping microfluidic chip for THz spectroscopic study of live cells. Cells are transported, trapped and concentrated into the THz exposure region by applying an AC bias signal while the chip maintains a steady temperature at 37 degrees C by resistive heating. We conduct some preliminary experiments on E. coli and T-cell solution and compare the transmission spectra of empty channels, channels filled with aqueous media only, and channels filled with aqueous media with un-concentrated and concentrated cells.

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Terahertz time-domain spectroscopy (THz-TDS) is a reliable technique used for studying the complex optical properties of materials. Its frequency range makes it suitable for detecting low-energy collective excitations such as phonons, magnons, and plasmons. THz-TDS in transmission geometry has gained much attention over the years. However, despite the need for exploring reflective samples, the advancement of THz-TDS in reflection geometry has faced several obstacles, mainly due to its strict requirement for sub-micron precision in the placement of the sample and reference. Here we demonstrate a technique for measuring samples in reflection geometry using THz-TDS which involves systematically resolving the misplacement issue by first isolating and correcting sources of error in the experimental setup. We then use a novel and robust phase retrieval method to detect and rectify the remaining misplacement with nanometer precision. This provides us with precise values for the phase of the THz pulse, which in turn allows us to accurately measure the complex optical properties of different types of materials. We use this technique to study bulk semiconducting samples such as Si and InSb. The experimental results of incident angle and polarization-dependent measurements are shown along with the retrieved complex refractive index of these samples. Our method immensely simplifies the procedure for obtaining the optical properties of samples in the THz range. We anticipate that our technique will be applied to spectroscopic studies of many more quantum materials with collective excitations in the THz range.

Les travaux de cette thèse consistent à développer des outils de spectroscopie et d'imagerie térahertz pour des applications médicales. L'objectif est de déterminer le potentiel et l'efficacité de la spectroscopie térahertz et de l'imagerie dans la détection des régions cancéreuses et la distinction entre les tissus malades et sains pour le cancer du sein chez les femmes. La spectroscopie térahertz est une technique sans contact, non ionisante pour obtenir des résultats rapides, comparée à l'analyse clinique standard. Les études expérimentales sont divisées en deux sections principales :Section I :Cette partie se concentre sur la spectroscopie en utilisant un rayonnement THz. La maîtrise de cette technique permet de travailler en mode réflexion ou transmission avec des fréquences dans la bande passante térahertz. Plusieurs types de matériaux ont été utilisés comme fantômes pour la calibration de l'expérience : des solides (silice, téflon, saphir et verre), des liquides (méthanol, eau et alcool) et des tissus biologiques (cancer, fibres et gras), ainsi qu'un mélange (eau-méthanol). Les indices de réfraction, les coefficients d'absorption et les fonctions diélectriques complexes ont d'abord été mesurés et extraits puis fittés avec un modèle de Debye. Les tissus biologiques sont apparus hétérogènes en épaisseur et avec des surfaces qui peuvent être irrégulières, ce qui rend difficile l'extraction d'informations précises, en raison d’artefacts induits. Les signaux ont été traités en suivant un protocole rigoureux : Les mesures sont effectuées sur un support parfaitement caractérisé en transmission pour réduire les incertitudes sur la phase lors des mesures en réflexion. Les signaux THz réfléchis aux interfaces entre l'air / échantillon, air / fenêtre, eau / fenêtre et fenêtre / fenêtre sont utilisés comme signal de base pour estimer et améliorer le rapport signal-bruit dans les mesures de spectroscopie. L'avantage de cette méthode est sa précision, sa simplicité et sa facilité d'application pour un système de réflexion avec un angle d'incidence. La mesure des indices de réfraction et des coefficients d'absorption des échantillons avec des tissus tumoraux et sains a révélé que les régions tumorales présentent des différences significatives par rapport au tissu normal lors de l’interaction tissu-rayonnement térahertz.Section II :La deuxième partie de cette étude porte sur l'imagerie THz pour la détection du cancer du sein, à la fois dans les modes de transmission et de réflexion. Plusieurs types d'échantillons ont été étudiés. Les coupes utilisées comprenaient des tissus inclus en paraffine, des tissus frais sortis du bloc opératoire, fixés au formol et des blocs. Pour cela le spectromètre a été déplacé à l'hôpital. Plus de 50 échantillons ont été ainsi inspectés. TroisIVméthodes de traitement d'image ont été utilisées : le découpage, l'automatisation et le tri d'images manuel. De plus, les images obtenues dans le domaine temporel et dans le domaine fréquentiel ont été analysées pour décrire et identifier les différentes régions du tissu mammaire étudiées et déterminer le contraste entre le tissu sain et le tissu malade. La quantité d'eau différentielle présente dans les tissus malades peut être l'une des origines de contraste. En effet, le tissu cancéreux possède une teneur en eau plus élevée que celle des fibres ou des tissus adipeux normaux, ce qui permet de discriminer les régions cancéreuses, fibreuses et graisseuses sur les images THz. / The work of this thesis consists in developing terahertz spectroscopy and imaging tools for medical applications. The goal is to determine the potential and effectiveness of terahertz spectroscopy and imaging in the detection of cancer regions and the distinction between diseased and healthy tissue for breast cancer in women. Terahertz spectroimaging is a non-contact, non-ionizing technique for rapid results compared to standard clinical analysis. Experimental studies are divided into two main sections:Section IThis part focuses on THz spectroscopy using THz radiation. The mastery of this technique makes it possible to work in reflection or transmission mode with frequencies in the terahertz bandwidth. Several types of materials have been used as ghosts for the calibration of the experiment: solids (silica, teflon, sapphire and glass), liquids (methanol, water and alcohol) and biological tissues (cancer, fiber and fat), as well as a mixture (water-methanol). The refractive indices, the absorption coefficients and the complex dielectric functions were first measured and extracted and then fitted with a Debye model. Biological tissues have appeared heterogeneous in thickness and with surfaces that may be irregular, making it difficult to extract accurate information because of induced artifacts. The signals have been processed according to a rigorous protocol: The measurements are carried out on a perfectly characterised substratet in transmission to reduce the uncertainties on the phase during the measurements in reflection. The THz signals reflected at the interfaces between the air / sample, air / window, water / window and window / window are used as a basic signal to estimate and improve the signal-to-noise ratio in the spectroscopy measurements. The advantage of this method is its accuracy, simplicity and ease of application for a reflection system with an angle of incidence. Measurement of refractive indices and absorption coefficients of samples with tumor and healthy tissue revealed that the tumor regions showed significant differences from normal tissue during terahertz tissue-radiation interaction.Section II:The second part of this study focuses on THz imaging for breast cancer detection in both transmission and reflection modes. Several types of samples have been studied. Sections used included paraffin-embedded tissue, fresh tissues removed from the OR, formalin-fixed, and blocks. For this the spectrometer has been moved to the hospital. More than 50 samples were inspected. Three image processing methods were used: cutting, automation and manual image sorting. In addition, time domain and frequency domain images were analyzed to describe and identify the different regions of mammary tissue studied and to determine the contrast between healthy tissue and diseased tissue. The amount of differential water present in diseased tissue can be one of the sources of contrast. In fact, the cancerous tissue has a higher water content than that of normal fibers or adipose tissue, which makes it possible to discriminate the cancerous, fibrous and fatty regions on the THz images.

Time-resolved terahertz (THz) spectroscopy is an emerging optical characterization technique with the potential of becoming standard practice in fundamental research and in industry. These systems have the ability to be extremely broadband and can retrieve the phase and amplitude information of a THz pulse transmitted through a material, allowing the complex dielectric function of the material to be extracted. Although these systems are already extremely impactful, they nonetheless have their shortcomings. Namely, the data acquisition time required for a single measurement hinders their practicality in an industrial setting or retrieving interesting dynamics within a sample that are occurring on faster timescales. Moreover, broadband THz systems carry a significant financial burden as they rely on ultrafast near-infrared (NIR) sources delivering sub-100 fs pulses, limiting their accessibility. In this work, we address these issues plaguing time-resolved THz systems with the implementation of optical fibers. We begin by describing the physical processes governing ultrashort pulse propagation in fiber and the generation and detection of THz pulses via nonlinear effects in semiconductor crystals. We then design and demonstrate a THz detection scheme able to resolve each of the generated THz pulses at a repetition rate of 50 kHz. This includes using fiber to generate a chirped NIR supercontinuum, imprinting THz waveforms onto the NIR spectrum and thereby enabling single-shot THz detection; and using fiber to achieve photonic time-stretch, a technique allowing us to detect each of the THz-encoded NIR pulses with high-speed electronics at a rate determined by the repetition rate of the laser. The resulting system is then used to track carrier dynamics in a semiconductor as they are dynamically accumulating and recombining. We then combine nonlinear propagation in optical fiber with a time-resolved THz system allowing us to achieve broadband THz generation and detection. We describe two systems relying on this general scheme: The first system relies on a compact and cost-effective laser source and a standard fiber to generate and detect a THz spectrum extending up to 6 THz, alleviating the financial strain imposed by systems relying on sophisticated laser sources without sacrificing performance. The other system relies on an amplified laser source and gas-filled hollow-core photonic crystal fiber (PCF) to generate a tunable spectrum up to 20 THz. Finally, we investigate the generation of a supercontinuum spanning more than two octaves inside a highly nonlinear solid-core PCF. For the first time, we explore both the spectral intensity and polarization structure of such a broad optical spectrum approaching the mid-infrared region.

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Cette thèse expérimentale a pour motivation l'étude des propriétés dynamiques des composés multiferroïques : les langasites de fer Ba3NbFe3Si2O14 et Ba3TaFe3Si2O14 et le manganite hexagonal ErMnO3. Ces investigations ont été réalisées grâce à l'utilisation de deux techniques expérimentales complémentaires : les spectroscopies FIR et THz et la diffusion de neutrons (polarisés et non polarisés). Dans les langasites de fer, des excitations magnéto-électriques ont été observées. Celles-ci ont été interprétées comme des modes de rotation atomique excités par la composante magnétique de l'onde électromagnétique. D'autre part, des modulations fines de la structure magnétique ont également été mises en évidence dans le composé Ba3NbFe3Si2O14 par l'observation de faits expérimentaux incompatibles avec la structure magnétique publiée avant cette étude. Il s'agissait de satellites magnétiques interdits et d'ordre supérieurs ainsi qu'une extinction dans les ondes de spin. La structure magnétique déduite de cette étude correspond à une modulation en accordéon des hélices de spin et à une perte structurale de l'axe de rotation d'ordre 3. Ces modulations sont compatibles avec les excitations magnéto-électriques et la multiferroïcité récemment mise en évidence dans ce composé. En parallèle, les propriétés magnéto-électriques dynamiques du manganite hexagonal ErMnO3 ont été étudiées. Un électromagnon a été observé correspondant à un magnon du Mn excité par la composante électrique de l'onde électromagnétique. Par comparaison avec le composé YMnO3, cet électromagnon a été interprété comme résultant d'une hybridation entre une excitation de champ cristallin de l'Er active électriquement et un magnon standard du Mn. / This experimental thesis is motivated by the study of the dynamical properties of multiferroic compounds : the iron langasites Ba3NbFe3Si2O14 and Ba3TaFe3Si2O14 and the hexagonal manganite ErMnO3. These investigations were performed using two complementary experimental techniques : FIR and THz spectroscopy and neutron scattering (with polarized and unpolarized neutrons). In the iron langasites, magnetoelectric excitations were observed. These excitations have been interpreted as atomic rotation modes excited by the magnetic component of the electromagnetic wave. On the other hand, weak modulations of the magnetic structure were also evidence in the Ba3NbFe3Si2O14 compound by observing experimental evidence inconsistent with the published magnetic structure. These evidence were forbidden and higher order magnetic satellites as well as an extinction in the spin-waves spectrum. The magnetic order deduced from this study presents a bunched modulation of the helix and the structural loss of the 3-fold axis. These modulations are compatible with the magnetoelectric excitations and the multiferroicity recently evidenced in this compound. In parallel, the magnetoelectric dynamical properties of the hexagonal manganite ErMnO3 have been investigated. An electromagnon has been observed corresponding to a Mn magnon excited by the electric component of the electromagnetic wave. From comparison with the YMnO3 compound, this electromagnon was interpreted as a hybrid mode between an electricallyactive Er crystal field excitation and a Mn magnon.

Les protéines qui ne possèdent pas de structure unique dans leur forme fonctionnelle constituent la classe des protéines intrinsèquement dépliées (IDPs). Ces dernières sont ubiquitaires dans une cellule et sont connues pour former des agrégats impliqués dans une large variété de maladies. Malgré leurs conformations étendues qui résultent en une large interface avec l'eau environnante, très peu d'informations sont connues sur l'interaction des IDPs avec l'eau. L'eau est parfois appelée la matrice de la vie car elle est indispensable à la plupart des processus biologiques, tels que le repliement, la stabilité ou l'activité des protéines. La protéine tau est une IDP qui régule la dynamique de croissance des microtubules dans les neurones, et dont la fibrillation en fibres de type amyloïde est l'une des marques caractéristiques de la maladie d'Alzheimer. Ce projet de thèse se propose d'explorer l'importance biologique de la dynamique de l'eau autour des IDPs. Nous combinons des méthodes expérimentales et computationnelles, incluant la diffusion incohérente de neutrons, la spectroscopie terahertz, la diffusion de rayons X aux petits angles, et les simulations de dynamique moléculaire, dans le but d'étudier la dynamique de l'eau d'hydratation de la protéine tau, dans ses formes native et fibrillaire. Pour les IDPs comme pour les protéines globulaires, il est montré que la diffusion translationnelle de l'eau d'hydratation permet l'existence des mouvements de larges amplitudes de la protéine, indispensables à la fonction biologique de cette dernière. En comparant avec la forme native, nous mettons aussi en évidence une augmentation de la mobilité de l'eau d'hydratation de la forme fibrillaire de tau. Nous proposons que cette augmentation joue un rôle dans la formation des fibres. De plus, l'étude de la dynamique collective de l'eau d'hydratation montre que la protéine tau influence un volume d'eau deux fois moindre qu'une protéine globulaire équivalente, ce qui pourrait être impliqué dans son mécanisme de liaison avec un partenaire. En conclusion, en étudiant les propriétés dynamiques de l'eau autour des IDPs, ces travaux de thèse suggèrent que la dynamique de l'eau d'hydratation pourrait jouer un rôle fondamental dans les mécanismes de liaison et de fibrillation des IDPs. / Proteins that do not have a well-defined structure in their functional state are referred to as intrinsically disordered proteins (IDPs). IDPs are ubiquitous in biological cells and their aggregation is involved in many diseases. The extended conformations of IDPs result in a large water interface, yet, interactions between IDPs and water are only scarcely documented. Water has been termed the matrix of life because it is essential for a variety of molecular processes, including protein folding, stability, and activity. The IDP tau regulates microtubule activity in neurons and is known to form amyloid fibers that are one of the hallmarks of Alzheimer disease. In this PhD thesis, the biological relevance of water dynamics around IDPs is addressed. We combine computational and experimental approaches, including all-atom MD simulations, incoherent neutron scattering, terahertz spectroscopy and small angle X-ray scattering, to study the hydration water dynamics of the tau protein in its native and fibrillated states. Firstly, a translational diffusion of hydration water molecules is found to be essential for biologically relevant dynamics of both IDPs and globular proteins. Secondly, compared to monomers, we find an enhancement of hydration water mobility around tau amyloid fibers that is suggested to play a role in fiber formation. Finally, the investigation of collective water dynamics reveals that the tau protein influences about two times less water molecules than a globular protein, which might be involved in tau's binding mechanisms. In conclusion, this piece of work investigated the dynamical properties of water around IDPs and suggests that the hydration water dynamics might play fundamental roles in binding and aggregation of IDPs.

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In dieser Arbeit wird die Solvatationsdynamik einer solvatochromen molekularen Sonde diskutiert, und zwar als Methode für den Erhalt von lokalen IR-THz-Spektren von komplexen Systemen. Durch Femtosekundenanregung wird die Ladungsverteilung der Sonde verändert, und als Folge davon wird ein elektrisches Feld induziert. Zu diesem Zeitpunkt wirkt die im Lösungsmittel gelöste Sonde als Lichtquelle mit THz-Frequenzen. Da durch die Anregung das Gleichgewicht des Systems gestört wird, reorganisieren sich die Lösungsmittelmoleküle, sodass ein neues Gleichgewicht im angeregten Zustand entsteht. Die Bewegung der Lösungsmittelmoleküle ist (in gemittelter Form) als Stokes-Verschiebung des Fluoreszenz-Bandes beobachtbar. Durch eine geeignete Transformation der zeitaufgelösten Stokes-Verschiebung erhält man ein lokales IR-THz-Spektrum. Das Sondenmolekül wirkt daher auch als ein Detektor. Der Vorteil eines solchen "molekularen Spektrometers" ist sein mikroskopischer Aufenthaltsort, der u.a. sehr wichtig wird, wenn Messungen in Wasser durchgeführt werden: In diesem Fall macht eine intensive Absorption durch das Lösungsmittel das Eindringen von externen THz Strahlen tief in die Probe unmöglich. / Solvation dynamics of a solvatochromic molecular probe is discussed as a method to yield local IR-THz spectra of complex systems. After femtosecond excitation, the charge distribution of the probe is altered and, as a consequence, an electric field is generated. At this stage the solute acts as a light source with THz frequencies. Since by excitation the equilibrium of the system is perturbed, solvent molecules reorganize such that a new equilibrium is created in the excited state. This motion of solvent molecules can be seen (in an averaged form) by recording the Stokes shift of the fluorescence band. By an appropriate transformation of the time-resolved Stokes shift, a local IR-THz spectrum is obtained. The probe molecule therefore also acts as a detector. The advantage of such a “molecular spectrometer” is its locality, which becomes important when measurements are made in water. In this case, intense absorption by the solvent makes impossible the penetration of external THz beams deep into the sample.