L'invasion de l'hôte par un pathogène induit l'activation séquentielle des réponses immunitaires innées et adaptatives. La reconnaissance du pathogène par des récepteurs tels que les récepteurs de type Toll (TLRs) initie la réponse innée qui repose sur l'activation des lignées myéloïdes, la production de cytokines, de chémokines et de médiateurs pro-inflammatoires qui contribuent à l'éradication du pathogène. L'amplification incontrôlée de la réaction inflammatoire est délétère pour l'organisme. Afin de mieux comprendre les mécanismes de régulation des réponses dépendant de TLR2, récepteur impliqué dans la reconnaissance de bactéries, parasites ou champignons, nous avons étudié la composition des complexes multimoléculaires d'activation au sein des radeaux lipidiques. En utilisant des approches protéomiques complémentaires, nous avons mis en évidence le rôle de la Src kinase Lyn et de la déshydrogénase IMPDHII après engagement des hétérodimères TLR2/TLR1 ou TLR2/TLR6. La tyrosine kinase Lyn est indispensable à l'activation de NF-kB après engagement de TLR2 et agit en phosphorylant la sous-unité p110 de la PI3-kinase (PI3-K). IMPDHII, cible de l'acide mycophénolique, est un régulateur négatif de la voie TLR2-NF-kB. IMPDHII interagit avec SHP1 pour inhiber la phosphorylation sur tyrosine de p85α, la sous-unité régulatrice de PI3-K, et prévenir la transactivation de NF-kB. Enfin, nous avons étudié le rôle d'un polymorphisme de IMPDHII dans la gravité du choc septique. Ces travaux affinent la compréhension de la régulation de la réponse dépendant de TLR2 et permettent d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prise en charge des infections graves.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01016690 |
| Date | 29 November 2013 |
| Creators | Rossi, Anne-Lise |
| Publisher | Université René Descartes - Paris V |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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