Abstract
Cancer is a major global killer and a challenge for the healthcare worldwide. Earlier cancer has been treated with surgery, radiation, chemotherapy and hormonal therapy. Unfortunately the efficiency of these therapies has shown to be limited and this has raised an enthusiasm for development of new, targeted cancer therapies that are based on activated oncogenes. The challenge of the targeted therapies is therapy resistance, de novo, adaptive and acquired. This work investigated targeted therapy sensitivity and resistance in lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, and melanoma cell lines.
The results of this study indicate that in some non-small cell lung cancer cell lines, dual PI3K and MEK inhibition is a more efficacious treatment than inhibition of either solely. It was also showed that the maximal effect of the dual inhibition can be achieved with alternative dosing schedules that are potentially more tolerable in clinical use. Furthermore, by combining ABT-263, entinostat or dasatinib to the dual PI3K and MEK inhibition, the efficiency of the therapy can be increased. Bcl-xl downregulation is a major determinant of the apoptotic response to the triple inhibitor treatment.
The current work showed that cancer stem cells can mediate resistance to targeted therapies. Since these cells follow the stochastic model, concurrent therapy with a targeted agent and a stem cell targeting drug might be needed for maximal therapeutic efficiency.
This study also showed that Gö6976 acts as a potent inhibitor of mutant EGFR despite the presence of T790M, the most important mechanism of acquired resistance for EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer, both in vitro and in vivo. / Tiivistelmä
Syöpä on yksi johtavia kuolemanaiheuttajia ja tauti on maailmanlaajuinen haaste terveydenhuollolle. Perinteiset syöpähoidot käsittävät kirurgian, sädehoidon, kemoterapian ja hormonaalisen hoidon, mutta näiden rinnalle on noussut uusia, aktivoituneiden onkogeenien signaalien estoon perustuvia hoitoja. Tämä työ tutki kohdennettuja syöpähoitoja ja näihin hoitoihin liittyvää resistenssiä keuhko-, rinta- ja paksusuolen syövän sekä melanooman solulinjoissa.
Tulokset osoittavat, että joissakin ei-pienisoluisen keuhkosyövän solulinjoissa yhdistetty PI3K- ja MEK-esto aiheuttaa tehokkaamman vasteen kuin kummankaan signaalireitin esto yksistään. Tässä työssä näytettiin myös, että maksimaalinen vaste yhdistetylle PI3K- ja MEK-estolle voidaan saavuttaa vaihtoehtoisilla annostelutavoilla, jotka ovat voisivat olla paremmin siedettyjä kliinisessä käytössä kuin kahden lääkkeen jatkuva annostelu. Tämä tutkimus osoitti lisäksi, että kaksoiseston tehokkuutta voidaan lisätä yhdistämällä hoitoon kolmas lääkeaine, ABT-263, entinostaatti tai dasatinibi. Bcl-xl proteiinilla on keskeinen rooli apoptoottisen vasteen määrittäjänä näille kolmen lääkkeen käsittelyille.
Tämä työ osoitti, että syövän kantasolut voivat välittää resistenssiä kohdennetuille syöpähoidoille. Nämä solut noudattavat niin kutsuttua stokastista mallia, joten parhaan vasteen saaminen saattaa edellyttää että hoito kohdentuu sekä erilaistuneisiin että kantasolutyyppisiin syöpäsoluihin.
Tässä tutkimuksessa osoitettin lisäksi, että Gö6976 toimii mutatoituneen EGFR:n estäjänä, huolimatta kehittyvää keuhkosyövissä resistenssiä välittävästä T90M mutaatiosta, sekä in vitro -että in vivo -malleissa.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:oulo.fi/oai:oulu.fi:isbn978-952-62-0575-5 |
| Date | 28 October 2014 |
| Creators | Jokinen, E. (Elina) |
| Contributors | Koivunen, J. (Jussi), Turpeenniemi-Hujanen, T. (Taina) |
| Publisher | Oulun yliopisto |
| Source Sets | University of Oulu |
| Language | English |
| Detected Language | Finnish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, © University of Oulu, 2014 |
| Relation | info:eu-repo/semantics/altIdentifier/pissn/0355-3221, info:eu-repo/semantics/altIdentifier/eissn/1796-2234 |
Page generated in 0.0115 seconds