La fibrillation auriculaire peut, entre autre, apparaître suite à une chirurgie cardiaque telle un pontage coronarien ou encore être de type familial. Il est connu depuis longtemps que cette maladie est multigénique, mais ses bases génétiques sont encore mal comprises. La fibrillation auriculaire est caractérisée par une activité électrique anarchique et à haute fréquence entraînant un remodelage de l'oreillette. L'étude présentée dans cette thèse avait pour but de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de cette pathologie. Étant donné que le canal potassique hKvl.5 (codé par le gène hKvl.5) produit un courant principal de la repolarisation de l'oreillette humaine (Ifcur), nous avons amplifié et séquence le gène hKvl.5 de 96 Canadiens-Français afin de déterminer si des mutations ou polymorphismes dans ce gène pourraient être à l'origine de la fibrillation auriculaire. Nous avons retrouvé, au niveau de la séquence peptidique, les polymorphismes R87Q, A251T et P307S à l'état hétérozygote chez certains patients. Ces derniers sont situés respectivement dans l'extrémité NFb-terminale, le segment transmembranaire SI et la première boucle extra-cellulaire du canal. Les polymorphismes ont été reproduits par mutagenèse dirigée, exprimés dans une lignée de cellules CHO et caractérisés sur le plan électrophysiologique par la technique de patch-clamp. Le polymorphisme A251T n'entrave pas les fonctions du canal hKvl.5, mais R87Q et P307S diminuent la densité du courant et l'amplitude de l'inactivation. R87Q accélère également la vitesse d'ouverture du canal. La co-expression de ces polymorphismes avec le canal sauvage, qui a été effectuée dans le but de reproduire leur caractère hétérozygote, a démontré que R87Q a un effet plutôt dominant contrairement à P307S. Afin de déterminer si les polymorphismes identifiés interfèrent avec la liaison du canal aux sous-unités p, chacun d'eux a été exprimé dans des cellules HEK293; ces dernières n'expriment pas de sous-unité P, contrairement aux cellules CHO qui expriment Kvp2.1. Les caractéristiques électrophysiologiques observées dans les cellules CHO pour R87Q et P307S n'ont pas été reproduites dans les cellules HEK293, suggérant que ces polymorphismes modulent la liaison à la sous-unité p et que les effets observés dans les cellules CHO pourraient également s'exprimer dans le myocarde. Comme les polymorphismes R87Q et P307S tendent à augmenter la vitesse de la repolarisation de l'oreillette, nous avons tenté de savoir s'ils pourraient être impliqués dans le développement de la fibrillation auriculaire. Nous avons recherché leur présence parmi une population de 135 patients ayant eu un pontage coronarien et desquels 46 ont fait de la fibrillation auriculaire post-opératoire. Bien qu'aucun d'eux n'ait pu être relié de façon significative à cette pathologie, nous avons observé une plus forte prévalence des polymorphismes R87Q et P307S chez les patients qui ont fait de la fibrillation auriculaire post-opératoire (fréquences alléliques respectives de 1,09 et 3,26% comparativement à 0 et 0,56% chez les patients demeurés en rythme sinusal). La présence des trois polymorphismes que nous avons identifiés et caractérisés lors de la présente étude a aussi été recherchée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire familiale parmi quatre familles Canadiennes-Françaises. Cependant, seul A251T a été retrouvé chez une mère de famille présentant de la fibrillation auriculaire et chez sa fille non atteinte. Comme ce polymorphisme ne modifie pas les propriétés électrophysiologiques de hKvl.5, nos résultats démontrent que, du moins pour les quatre familles étudiées, des gènes autres que hKvl.5 seraient en cause dans le développement de la maladie, qui est d'ailleurs multigénique. Compte tenu de leurs effets sur les fonctions du canal hKvl.5, nos travaux démontrent que les polymorphismes R87Q et P307S pourraient être impliqués, en combinaison avec d'autres facteurs tel le stress oxydatif causé par un pontage coronarien, dans le développement de la fibrillation auriculaire.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/18436 |
| Date | 11 April 2018 |
| Creators | Plante, Isabelle |
| Contributors | Daleau, Pascal |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | xviii, 248 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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