Resumo: A malária é uma das doenças infecciosas mais severas e potencialmente letais, sendo particularmente severa e letal quando a infecção ocorre durante a gestação. A terapia antimalárica durante a gestação deve ser iniciada prontamente, sendo assim, a toxicidade reprodutiva das drogas antimaláricas e de suas associações é área de pesquisa de extrema relevância. Seus parasitas, em particular o Plasmodium falciparum, vêm se tornando resistentes ao tratamento convencional, com isso, a terapia antimalárica está a cada dia mais dependente do uso dos derivados da artemisinina. A Organização Mundial da Saúde recomenda que combinações contendo derivados da artemisinina (ACTs) sejam a terapia de escolha em casos de malária falciparum, principalmente em áreas de resistência. Uma das combinações antimaláricas mais eficientes é a administração de artesunato associado à mefloquina. O artesunato é um derivado semissintético da artemisinina que, in natura, é encontrada nas folhas e flores da Artemisia annua L. O artesunato é um antimalárico potente e de ação rápida, sendo raros os casos de parasitas resistentes. Estudos clínicos e não-clínicos sobre a segurança das ACTs no primeiro trimestre de gestação são raros. Uma preocupação é a possibilidade de interações aditivas ou antagônicas entre as drogas. O objetivo deste estudo foi avaliar a toxicidade da associação artesunato/mefloquina sobre o desenvolvimento embrionário e fetal em ratos. Para tanto, ratas prenhas foram tratadas por via oral com diferentes doses de artesunato (15 e 40 mg/kg/dia), de mefloquina (30 e 80 mg/kg/dia) e da associação artesunato/mefloquina (15/30 e 40/80 mg/kg/dia) nos dias gestacionais 9 a 11. Dois experimentos foram realizados, o primeiro foi desenvolvido para a avaliação da ação teratológica e letalidade do artesunato e da mefloquina e de sua associação sobre os fetos no dia gestacional 20. No segundo estudo as progenitoras foram eutanasiadas no dia gestacional 12 para avaliações de perdas embrionárias pós-implantação, parâmetros de toxicidade materna, viabilidade e histolopatologia embrionária e análises hormonais das progenitoras. O tratamento com artesunato e com a associação artesunato/ mefloquina, em ambas as doses avaliadas, e com a mefloquina na dose de 30 mg/kg/dia não induziu toxicidade materna. O tratamento com mefloquina na dose de 80 mg/kg/dia prejudicou o ganho de massa corporal das progenitoras logo após o tratamento, indicando toxicidade materna. As dosagens de progesterona e testosterona plasmáticas das progenitoras não resultaram em alterações no balanço hormonal no dia gestacional 12 em todos os grupos avaliados. A administração de artesunato nas doses de 15 e 40 mg/kg/dia e da associação artesunato/mefloquina nas doses de 15/30 mg/kg/dia e 40/80 mg/kg/dia induziram efeitos deletérios, tanto sobre os embriões no dia de gestação 12, quanto sobre os fetos no dia 20 de gestação, sendo observada maior letalidade nas ninhadas avaliadas no dia gestacional 20. A exposição dos embriões à mefloquina isolada, em ambas as doses avaliadas, não resultou em alterações teratológicas nos fetos no dia gestacional 20, no entanto, uma progenitora do grupo exposto à maior dose de mefloquina (80 mg/kg/dia) teve perda total da ninhada. Nas avaliações histopatológicas, a exposição à mefloquina isolada induziu hidrocefalia em 20% dos embriões avaliados, sem outras alterações histopatológicas. Malformações e atrasos de ossificação no esqueleto, causadas pela exposição dos embriões ao artesunato, foram significativos quando este foi administrado isolado ou em associação com a mefloquina, no entanto, a exposição à associação resultou em um decréscimo nas anomalias quando comparadas ao artesunato isolado. Os principais efeitos observados sobre os ossos após a exposição de artesunato isolado ou em associação foram malformação nas costelas e ossos longos e ossificação incompleta das esternébras e ossos pélvicos. Os efeitos histopatológicos observados (marcante redução de eritroblastos embrionários primitivos, morte celular e alteração estrutural do coração e fígado) também foram observados com maior intensidade nos animais expostos ao artesunato isolado quando comparados com os animais expostos à associação artesunato/mefloquina, indicando uma ação protetora da mefloquina sobre os efeitos embriotóxicos do artesunato. Da mesma maneira, os efeitos observados após a administração da mefloquina isolada (toxicidade materna, perda total de ninhada e hidrocefalia) não foram observados quando esta foi administrada em associação com o artesunato. A associação artesunato/mefloquina é efetiva e indispensável para o tratamento antimalárico, mas a exposição na gestação pode induzir perdas pós-implantação e malformações. Nas doses avaliadas no presente estudo, a exposição ao artesunato induziu embrioletalidade e alterações teratológicas e histopatológicas nas ninhadas. A exposição à mefloquina resultou em redução do ganho de massas das progenitoras e hidrocefalia. Os resultados da associação artesunato/mefloquina sugerem que os efeitos tóxicos de ambos os antimaláricos são atenuados quando administrados em associação. Os mecanismos pelos quais ocorre essa interação ainda estão sob investigação.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/29031 |
| Date | 17 December 2012 |
| Creators | Cesar, Ana Cláudia Boareto da Costa |
| Contributors | Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciencias Biológicas. Programa de Pós-Graduaçao em Farmacologia, Dalsenter, Paulo Roberto |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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