Melanome zählen zu den zehn häufigsten Tumorentitäten weltweit. Bei frühzeitiger Diagnose ist eine Exzision im Gesunden kurativ. Sobald eine Resektion im Gesunden jedoch nicht mehr möglich ist, sinken die Heilungschancen drastisch. Maligne Melanome sprechen wenig auf konventionelle Tumortherapien wie Radiatio und zytostatische Chemotherapie an. Daher werden neue Therapieoptionen in der Melanomtherapie getestet. Neueste Ansätze beziehen sich auf die Modulation von Immunzellen mittels monoklonaler Antikörper sowie die Modifikation der Signaltransduktion über die Mitogen-aktivierte Protein Kinase Kinase (MAPKK = MEK), BRAF und c-KIT. Auch Ionenkanäle stellen eine vielversprechende, zukünftige Option in der Behandlung maligner Melanome dar. Ich konnte zeigen, dass neben der bereits beschriebenen funktionellen Expression des „transient receptor potential“ Kanals TRPM8 in Melanomzelllinien auch TRPA1 in verschiedenen Melanomzelllinien exprimiert und funktionell ist. Die Phytopharmaka Senföl (Allylisothiozyanat; AITC) und Zimtaldehyd zeigen in Melanom-Modellen antitumoröse Effekte. Zudem sind beide Substanzen potente Stimulatoren von TRPA1. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob AITC und Zimtaldehyd TRPA1-vermittelt die Proliferation, Apoptose und Migration von Melanomzellen beeinflussen. Das Vorkommen von TRPA1 in verschiedenen Melanomzelllinien wurde auf molekularbiologischer Ebene, mit fluorometrischen Bestimmungen des TRPA1-vermittelten Ca2+-Einstroms sowie in elektrophysiologischen Messungen nachgewiesen. Anschließend wurde die funktionelle Relevanz von TRPA1 bezüglich tumorhemmender Eigenschaften geprüft. Durch die Anwendung von TRPA1-Blockern konnte die AITC- und Zimtaldehyd-induzierte Verminderung der Proliferation nicht aufgehoben werden. Auch bezüglich der Migration und Apoptose konnte keine Korrelation zu einer TRPA1-Modulation festgestellt werden. Daher scheinen die durch AITC und Zimtaldehyd induzierten Effekte höchstwahrscheinlich nicht durch TRPA1 vermittelt zu werden.:1 Bibliographische Beschreibung 4
2 Abkürzungsverzeichnis 6
3 Einführung 8
3.1 Die Superfamilie der TRP-Kanäle und ihre Expression in malignen Tumoren 8
3.2 Weitere Ionenkanalentitäten im malignen Melanom 10
3.3 Klassifikation und Therapie maligner Melanome 11
3.4 Naturstoffe mit TRP-Kanal-aktivierenden Eigenschaften in der Therapie maligner Tumore 13
3.5 TRPA1 - ein Ionenkanal mit chemosensorischen Eigenschaften 14
4 Ableitung der Fragestellung 17
5 Publikation 18
6 Zusammenfassung der Arbeit 28
7 Literaturverzeichnis 31
8 Anlagen 36
8.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 36
8.2 Curriculum Vitae 37
8.3 Publikationen 39
8.4 Danksagung 40
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:11992 |
| Date | 13 June 2013 |
| Creators | Oehler, Beatrice |
| Contributors | Schaefer, Michael, Hill, Kerstin, Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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