Le traitement et la gestion de la douleur sont depuis toujours une priorité pour le corps médical. Malgré leur importance pour la qualité de vie, les analgésiques couramment utilisés possèdent un ratio bénéfice/risque faible. La recherche de nouveaux concepts thérapeutiques pour lutter contre la douleur est donc une priorité. Afin de répondre à ce besoin, il faut d'abord comprendre les mécanismes de la perception de la douleur ainsi que, plus globalement, ceux permettant de percevoir son environnement. Dans ce contexte, de nombreuses études ont mis en évidence l'implication du canal calcique à bas seuil Cav3.2 dans les voies de la transmission de l'information douloureuse. Il représente donc une cible de choix pour le traitement de la douleur mais l'identité des neurones exprimant ces canaux ainsi que la fonction de Cav3.2 dans la physiologie des neurones sensoriels étaient jusqu'à présent inconnues. Au cours de cette thèse nous avons dans un premier temps décrit un nouvel inhibiteur des canaux calciques à bas seuil : le TTA-A2. Nous avons ainsi démontré que le TTA-A2 est un inhibiteur spécifique des canaux Cav3.1, Cav3.2, et Cav3.3. Il permet de diminuer l'excitabilité des neurones sensoriels exprimant Cav3.2, ce qui provoque une analgésie sur des animaux sains et pathologiques. Dans un deuxième temps nous nous sommes servis de ce nouvel outil en parallèle d'un nouveau modèle murin possédant une étiquette fluorescente (Knock in GFP) sur le canal Cav3.2 pour explorer la localisation et la fonction de Cav3.2 dans les neurones sensoriels. Nous avons ainsi découvert que Cav3.2 est exprimé dans des mécanorécepteurs à bas seuil impliqués dans la perception des stimuli mécaniques et thermiques nocifs ou non-nocifs. Le canal en lui-même se trouve aux endroits clés de la genèse et de la propagation du message nerveux périphérique, et module le seuil et la vitesse de conduction des potentiels d'action. Replacé dans le contexte de la bibliographie, l'ensemble de nos résultats montre que Cav3.2 permet de donner la modalité à bas seuil aux neurones l'exprimant. / Pain management and treatment have always been a priority for life quality. Despite this fact, analgesics commonly used present a bad benefice/risk ratio. Discovery of new therapeutic concepts to fight pain is highly required. To complete this task, we first need to better understand pain perception mechanisms, and more globally, mechanisms involved in the perception of our environment. In this context, numerous studies have shown that low threshold calcium channels Cav3.2 are involved in pain information transmission. Thus, it represents a good target for the treatment of pain. However, neuronal identity of Cav3.2-expressing sensory neurons and Cav3.2 functions in neuronal physiology are unknown. During this PhD we first described a new low voltage activated channel antagonist named TTA-A2. We demonstrated that TTA-A2 is a powerful nanomolar specific agonist of Cav3.1, Cav3.2 and Cav3.3. This molecule is able to reduce excitability in sensory neurons expressing Cav3.2, and is able to generate a strong analgesic effect on naive and pathologic animals. In the other part of this PhD, we used this new tool combined to a new transgenic mouse that expressed Cav3.2 tagged with a fluorescent protein (Knock-in GFP). With these new tools we discovered that Cav3.2 is expressed in low threshold mechanoreceptors involved in detection of painful and non painful mechanical and thermal stimuli. Cav3.2 itself is expressed at key localisations that allow action potential generation and propagation, and modulate threshold and speed conduction of action potential. Taken together, these results show that Cav3.2 gives the “low threshold” modality to neurons.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013MON20036 |
| Date | 24 May 2013 |
| Creators | Francois, Amaury |
| Contributors | Montpellier 2, Bourinet, Emmanuel |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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