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Previous issue date: 2017-03-08 / CAPES / Cervical e um subconjunto de cânceres de cabeça e pescoço são causados pela infecção persistente por papilomavírus humano (HPV) de alto risco. A oncogenicidade do HPV está fortemente associada a fatores ambientais, a exemplo dos tipos virais e suas variantes, e também tem sido associado a presença de polimorfismos em oncogenes virais, os quais podem estar envolvidos no risco de progressão maligna. O conhecimento sobre como a variância genética é bem distribuído entre diferentes populações e sua relação com lesões de alto grau pode ser crucial para o diagnóstico e estratégias terapêuticas contra doenças relacionadas ao HPV. Os polimorfismos podem levar à alteração da função biológica com conseqüências clínicas. Além de prejudicar o controle do ciclo celular mediado por pRB, as atividades de E7 incluem perturbação da via NF-κB afetando uma importante via crítica celular anti-viral. Em pacientes do Nordeste do Brasil, nosso estudo descreveu a presença de tipos de HPV e variantes de amostras cervicais por técnica de PCR e sequenciamento e realizou uma das primeiras análises funcionais baseadas na atividade NF-κB dos polimorfismos E7 de HPV-16. Adicionalmente, para se ter acesso aos níveis de expressão de mRNA de E7 a partir de culturas de células. O HPV-16 foi encontrado como o tipo mais prevalente, seguido por HPV-31 e HPV-58. Entre as variantes do HPV-16, as linhagens C e D foram detectadas principalmente em lesões cervicais de alto grau. Além disso, identificamos quatro polimorfismos do gene E7 do HPV-16. Um polimorfismo não-sinônimo foi localizado em epítopos preditos de células T e B, que estão sob seleção positiva. Este polimorfismo também está localizado em uma região de loop próximo ao domínio da hélice LXCXE, que é responsável pela interação da proteína E7 e pRb, passo crucial no desenvolvimento do câncer. Novas mutações adaptativas podem levar o vírus a evadir o sistema imunológico do hospedeiro e aumentar a patogenicidade. Sobre os resultados da via NF-kB, estes mostraram que as variantes do gene E7 do HPV-16 nas quais os três polimorfismos estão presentes podem exercer um forte efeito supressor nos pacientes infectados com HPV com implicações na persistência da infecção e na sua progressão. No entanto, as alterações resultantes dos polimorfismos podem não estar necessariamente relacionadas com os níveis de expressão diferencial das variantes. Estes resultados adicionam dados importantes para os estudos sobre a variabilidade de E7, o que poderia contribuir para uma melhor compreensão da diversidade e infecção do HPV. / Cervical and a subset of head and neck cancers are caused by high-risk human papillomavirus (HPV) persistent infection. HPV oncogenicity is strongly associated with environmental factors, viral types, and their variants, where even polymorphisms in viral oncogenes may be involved in malignant progression risk. Knowledge about how genetic variance is distributed among populations and its relationship with high-grade lesions may be critical to diagnosis and therapeutic strategies against HPV-related diseases. Polymorphisms may lead to altered biological function with clinical consequences. Besides impairing pRB-mediated cell cycle control, E7 activities include NF-κB disturbing, which affects an anti-viral cellular critical pathway. In Brazilian Northeastern patients, our study described the presence of HPV types and variants from cervical cells by PCR technique and sequencing and performed one of the first NF-κB activity-based functional analysis of HPV-16 E7 polymorphisms. In addition, in order to access E7 mRNA expression levels from cell cultures. HPV-16 was found as the most prevalent type, followed by HPV-31 and HPV-58. Among HPV-16 variants, C and D lineages were detected mostly from high-grade cervical lesions. Furthermore, we have identified four HPV-16 E7 gene polymorphisms. A non-synonymous polymorphism was located into predicted T and B-cell epitopes, which are under positive selection. This polymorphism is also located in a loop region next to LXCXE helix domain, which is responsible for the interaction of E7 protein and pRb, critical step in cancer development. Novel adaptive mutations could lead the virus to evade host immunological system and increase pathogenicity. About the NF-kB pathway, results have shown that HPV-16 E7 gene variants in which the three polymorphisms are present may perform a strong suppressive effect on the in HPV-infected patients with implications for infection persistence and its progression. However, the changes resulting from polymorphisms may not necessarily be related to the differential expression levels of the variants. These results add important data on E7 variability studies, which could contribute to a better understanding of HPV diversity and infection.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/25396 |
| Date | 08 March 2017 |
| Creators | LIMA, Rita de Cássia Pereira de |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/3473903684822728, FREITAS, Antonio Carlos de, CHAGAS, Bárbara Simas, CORDEIRO, Marcelo Nazario |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Genetica, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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