Résumé : La contraction cellulaire est une activité centrale dans plusieurs processus physiologiques. Entre autre, elle joue un rôle dans la régulation de la perméabilité vasculaire et de la pression artérielle. Il est également établi qu’une contraction anormale des cellules du muscle lisse vasculaire (VSMC) est souvent associée à l’hypertension et ses complications. Il est donc suggéré que l’étude des mécanismes impliqués dans la transduction de signaux menant à la contraction cellulaire et les mécanismes impliqués dans la régulation de celle-ci pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles potentielles afin d’envisager de nouveaux traitements pour cette maladie. Étant donné le rôle connu du système angiotensinergique dans l’activité contractile des VSMC et les nombreux indices suggérant une dérégulation de ce système dans de développement de l’hypertension; la présente thèse a été consacrée, dans un premier temps, à identifier de nouveaux mécanismes de signalisation impliqués dans la contraction cellulaire induite par l’angiotensine II. Ainsi, il est montré, pour la première fois, que les β-arrestines; des protéines adaptatrices impliquées dans la désensibilisation et la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G, participent à la contraction cellulaire associée à l’activation du récepteur de l’angiotensine de type 1, et ce, en exerçant des effets opposés sur la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine. Dans un second temps, étant donné qu’en condition diabétique une dysfonction vasculaire est observée et que cette dernière serait reliée à des changements dans le phénotype fonctionnel des VSMC; la deuxième partie de cette thèse traite des effets de l’exposition aux produits de glycation avancée (AGE) sur le phénotype et l’activité contractile des VSMC. Effet, les AGE, issus de la réaction entre les protéines et le glucose et dont la formation est particulièrement favorisée en contexte diabétique, pourraient être impliqués dans la dysfonction vasculaire observée. Ainsi, il est montré, pour la première fois, que l’exposition des VSMC aux AGE inhibe l’expression de leur phénotype contractile en affectant leurs propriétés mécaniques et diverses fonctions cellulaires telles que la signalisation, la contraction et l’organisation du cytosquelette. Dans un contexte plus large, cette thèse confirme également l’importance d’intégrer les approches biophysiques à la biologie cellulaire. En effet, les résultats obtenus par microscopie à force atomique sont uniques puisqu’ils offrent une nouvelle perspective concernant l’activité cellulaire via la caractérisation du phénotype mécanique de la cellule et la mesure de la contraction au niveau d’une seule cellule. || Abstract : Cell contraction plays a key role in a variety of physiological processes, among those; it
regulates vascular permeability and blood pressure. It is known that abnormal contraction of
vascular smooth muscle cells (VSMC) is often associated with hypertension and its
complications. Therefore, it is suggested that studying mechanisms involved in signal
transduction leading to cell contraction and mechanisms regulating the cell ability to contract
may allow identifying new therapeutic targets in order to suggest new treatments for
hypertension. Knowing the role of the angiotensin system in VSMC contractility and the
numerous evidences suggesting a dysregulation of this system in the development of
hypertension; this thesis first sought to identify new signaling mechanisms involved in cell
contraction induced by angiotensin II. Therefore, it is shown here, for the first time, that β-
arrestins; which are scaffolding proteins involved in the desensitisation and the signalling of
protein G-coupled receptors, participate in cell contractile activity induced by angiotensin
receptor type 1 activation by reciprocally regulating myosin activity through its light chain
phosphorylation. Secondly, knowing that a vascular dysfunction is observed in diabetes
which could be attributed to changes in VSCM functional phenotype; this thesis also
investigated the effect of advanced glycation end-products (AGE) exposure on the contractile
phenotype and function of VSMC. Indeed, AGE, which are the product of a reaction between
proteins and glucose, are increased significantly in diabetes and are suspected to be involved
in the vascular dysfunction observed in this metabolic disease. Therefore, it shown, for the
first time, that AGE stimulation of the VSMC A7r5 interfere with the expression of their
contractile phenotype by changing their mechanical properties and various cellular functions
such as signal transduction, contraction and cytoskeletal organisation. Finally, this thesis also
underlines the utility of integrating biophysical tools into studying cellular biology. Indeed,
the various results obtained using atomic force microscopy are unique in a way that they
provide new insights into studying cellular activity trough the measurement of single cell
contraction and characterisation its mechanical phenotype
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6745 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Simard, Élie |
| Contributors | Grandbois, Michel, D'Orléans-Juste, Pedro |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Élie Simard, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada, Attribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/ |
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