La composició i l'estructura de la matriu extracel·lular a la paret vascular i a les plaques arterioscleròtiques, sòn factors molt importants que determinen la rigidesa vascular i l'estabilitat de la placa. D'altra banda, la rigidesa arterial és un factor clau per la hipertensió arterial. S'ha descrit que les fibulines -1,-2,-4 i -5 són proteïnes estructuradores de la matriu extracel·lular involucrades en diverses malalties cardiovasculars. Així doncs, hem dissenyat un estudi genetic per valorar l'associació de diversos SNPs de les fibulines -1, -2 i -5 amb la hipertensió arterial (HTA) i un estudi in vitro per avaluar els efectes de fàrmacs utilitzats en la prevenció cardiovascular sobre l’expressió gènica i proteica de les fibulines -1, -2, -4 i -5. Hem demostrat que variacions en el gen de la FBLN2 (rs3732666 i rs10061376) estan associats a menor presió arterial sistòlica i menor risc de patir HTA i que el rs3732666 també està associat en diferents graus amb un menor gruix de la íntima-mèdia carotídia. A més, en el segon estudi hem descrit que en cèl·lules musculars llises humanes, 24 h de tractament amb simvastatina augmenta l’expressió de fibulina-2 intracel·lular i secretada tant a nivell gènic com a nivell proteic. A més, hem demostrat que el mecanisme involucrat és la inhibició de la via RhoA/ROCK. Aquests resultats són la primera evidència de que el gen de la FBLN2 es troba associat a la HTA i que l’expressió de fibulina-2 està regulada per fàrmacs utilitzats com a teràpia preventiva cardiovascular. Així doncs, l’efecte de la simvastatina sobre l’expressió de fibulina-2 podria afegir-se a la llarga llista d'efectes pleiotròpics de les estatines. / La composición y estructura de la matriz extracelular en la pared vascular i en las placas arterioscleróticas, son factores muy importantes que determinan la rigidez vascular i la estabilidad de la placa. Por otro lado, la rigidez arterial es un factor clave para la hipertensión arterial. Se ha descrito que las fibulinas -1,-2,-4 y -5 son proteínas estructurales de la matriz extracelular involucradas en diferentes enfermedades cardiovasculares. Por estos motivos, hemos diseñado un estudio genético para valorar la asociación de varios SNPs de las fibulinas -1,-2 y -5 con la hipertensión arterial(HTA) y un estudio in vitro para evaluar los efectos de fármacos utilizados en la prevención cardiovascular sobre la expresión génica y proteica de las fibulinas -1,-2,-4 y -5. Hemos demostrado que variaciones en el gen de la FBLN2(rs3732666 i rs10061376) están asociadas a menor presión arterial sistólica y menos riesgo de padecer HTA i que el rs3732666 también se asocia en diferentes niveles con un menor grosor de la íntima-media carotídeo. Además, en el segundo estudio hemos descrito que en células musculares lisas humanas, 24h de tratamiento con simvastatina aumenta la expresión de fibulina-2 intracelular y secretada tanto a nivel génico como proteico. Además hemos demostrado que el mecanismo involucrado es la inhibición de la via RhoA/ROCK. Estos resultados son la primera evidencia de que el gen de la FBLN2 se asocia con la HTA y que la expresión de fibulina-2 esta regulada por fármacos utilizados como terapia preventiva cardiovascular. De esta manera, el efecto de la simvastatina sobre la expresión de fibulina-2 se podría incluir a la larga lista de efectos pleiotrópicos de las estatinas. / The composition and structure of the extracellular matrix in the vascular wall and atherosclerotic plaque are important factors that determine vascular stiffnes and plaque stability . Furthermore, arterial stiffness is a key factor for hypertension. Described the fibulins -1,-2,-4 and-5 are structural proteins of the extracellular matrix involved in several cardiovascular diseases. So we designed a study to assess the genetic association of multiple SNPs of fibulins -1, -2 and -5 with high blood pressure and an in vitro study to evaluate the effects of drugs used in cardiovascular prevention on gene and protein expression of fibulins -1, -2 , -4. We have shown that variations in the gene FBLN2 ( rs3732666 and rs10061376 ) are associated with lower systolic blood pressure and lower risk of hypertension and also that rs3732666 is associated to varying degrees with a lower intima-media thickness of the carotid . In addition, in the second study described that simvastatin increases gene and protein expression of fibulin-2 at 24 hours of treatment in human smooth muscle cells. Also we demonstrated that the mechanism involved is via inhibition of RhoA / ROCK . These results are the first evidence that gene FBLN2 is associated with hypertension and fibulina -2 expression is regulated by drugs used as preventive cardiovascular. Thus, the effect of simvastatin on the expression of fibulina- 2 could be added to the long list of pleiotropic effects of statins .
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_URV/oai:www.tdx.cat:10803/351954 |
| Date | 28 January 2016 |
| Creators | Serra Encinas, Noemí |
| Contributors | Vallvé Torrente, Joan Carles, Masana Marin, Lluís, Universitat Rovira i Virgili. Departament de Bioquímica i Biotecnologia |
| Publisher | Universitat Rovira i Virgili |
| Source Sets | Universitat Rovira i Virgili |
| Language | Catalan |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 181 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0014 seconds