Zöliakie ist durch eine dysregulierte Immunreaktion auf die in Getreiden enthaltene Proteinfraktion Gluten charakterisiert. Die Assoziation der Erkrankung mit Polymorphismen in immunregulatorischen Genen weist auf eine Rolle von regulatorischen T-Zellen im Krankheitsgeschehen hin. Foxp3+ regulatorische T-Zellen haben eine essentielle Bedeutung für die Aufrechterhaltung der intestinalen Immunhomöostase und die Limitierung von Autoimmunität. In der vorliegenden Arbeit wurde eine 2005 bis 2010 diagnostizierte Gruppe von 51 Kindern und Jugendlichen mit Zöliakie untersucht. Diese Gruppe wurde mit 51 geschlechts- und altersadaptierten Kontrollen ohne Zöliakie verglichen. Es wurden anamnestische, paraklinische und histologische Daten mit der Verteilung von CD3+Foxp3+ regulatorischen T-Zellen in der Dünndarmschleimhaut untersucht. Patienten mit Zöliakie wiesen eine leichte Anämie, jedoch keine signifikante Wachstums- und Gewichtsentwicklung auf, was die oligosymptomatische Verlaufsform in der Gesamtkohorte unterstreicht. Es konnte gezeigt werden, dass CD3+Foxp3+ regulatorische T-Zellen bei Zöliakie-Patienten vermehrt in der Dünndarmschleimhaut akkumulieren. Weiterhin korreliert die Häufigkeit CD3+Foxp3+ regulatorischer T-Zellen sowohl mit dem Schweregrad der Schleimhaut-schädigung (gemessen an der Marsh-Oberhuber-Klassifikation, dem Zotten-Krypten Verhältnis oder der Zahl der intraepithelialen Lymphozyten) als auch mit den Titern Zöliakie-spezifischer Antikörper. Die Akkumulation CD3+Foxp3+ regulatorischer T Zellen lässt sich partiell als Folge einer Anreicherung von CD4+ T-Zellen auf Kosten CD8+ T-Zellen erklären. Die Daten weisen darauf hin, dass Foxp3+ regulatorische T Zellen sekundär als Folge des gluteninduzierten Entzündungsprozesses in der Schleimhaut akkumulieren, diesen offensichtlich aber nicht effektiv begrenzen. Die mögliche Assoziation der Immundysregulation der Zöliakie mit Foxp3+ regulatorischen T-Zellen ist damit nicht durch eine numerische Reduktion sondern wahrscheinlich durch partielle funktionelle Defekte bedingt.:Bibliographische Beschreibung 2
Inhaltsverzeichnis 3
Abkürzungsverzeichnis 5
1. Einleitung 6
1.1 Zöliakie 6
1.1.1 Epidemiologie 6
1.1.2 Äthiopathogenese 6
1.1.3 Diagnostik 10
1.1.4 Therapie 11
1.2 Regulatorische T-Zellen 12
1.2.1 Typen regulatorischer T-Zellen 13
1.2.2 Suppressionsmechanismen von CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischen T-Zellen 14
1.3 Zielstellung der Arbeit 17
2. Material und Methoden 19
2.1 Ethikvotum 19
2.2 Ablauf der Studie 19
2.3 Rekrutierung der Studienpopulation 20
2.3.1 Gruppe der Zöliakie-Patienten 22
2.3.2 Kontrollgruppe 22
2.4 Telefoninterview – Erfassung anamnestischer Daten 23
2.5 Anthropometrische Daten 23
2.6 Klinische Chemie 24
2.7 Zöliakie - spezifische Antikörper 24
2.8 Färbungen der histologischen Schnitte 25
2.8.1 Vorbereitung der Gewebeproben 25
2.8.2 Hämatoxylin-Eosin (HE)-Färbung 25
2.8.3 Immunhistochemische Färbungen 26
2.8.4 Immunfluoreszenzfärbungen 27
2.8.5 Mikroskopie und Fotographie 28
2.9 Morphometrische Messung der histologischen Schnitte 28
2.9.1 Zotten- und Kryptenmessung 28
2.9.2 Bestimmung der Anzahl intraepithelialer Lymphozyten 29
2.9.3 Ermittlung von Zelldichten 29
2.10 Statistische Auswertung 30
3. Ergebnisse 31
3.1 Charakterisierung der Studienpopulation 31
3.1.1 Der Schweregrad der Schleimhautschädigung korreliert mit dem Geschlecht 31
3.1.2 Die Einführung glutenhaltiger Nahrung erfolgt bei Kindern mit Zöliakie früher 32
3.1.3 Keine Unterschiede in Körpergröße und Körpergewicht zwischen den Studiengruppen 36
3.1.4 Klinische Chemie - Leichte Anämie bei Kindern und Jugendlichen mit Zöliakie 39
3.1.5 Serologische Charakterisierung der Studienpopulation 41
3.2 Histologische Charakterisierung der Dünndarmschleimhaut 42
3.2.1 Das Zotten-Kryptenverhältnis sinkt mit zunehmendem Marsh-Stadium 42
3.2.2 Zunahme von intraepithelialen Lymphozyten bei Patienten mit Zöliakie 44
3.2.3 Erhöhte Infiltrationsdichte in der Lamina propria von Zöliakie-Patienten 46
3.3 Die Anzahl von CD3+Foxp3+ T-Zellen ist in der Dünndarmschleimhaut von Zöliakie- Patienten erhöht 48
3.4. Erhöhte CD4/CD8-Ratio in der Dünndarmschleimhaut von Zöliakie-Patienten 50
3.5 Dichte von regulatorischen Foxp3+ T-Zellen korreliert mit histologischen, hämatologischen und serologischen Parametern 52
4. Diskussion 56
4.1 Zöliakie – Umweltfaktoren und Immunregulation 56
4.2 Rolle von Foxp3+ T-Zellen bei Zöliakie 58
4.3 Immungenetik bei Zöliakie 63
4.4 Stärken und Schwächen der Studie 68
5. Zusammenfassung 69
Literaturverzeichnis 71
Appendix 84
Lebenslauf 85
Persönliche Daten 85
Danksagung 86
Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 88
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:11659 |
| Date | 04 July 2012 |
| Creators | Bauch, Michael |
| Contributors | Uhlig, Holm, Mothes, Thomas, Pfäffle, Roland, Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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