Dans de nombreuses applications telles que la médecine, l'environnement ou les biotechnologies par exemple, la découverte de nouveau processus de régulations de gènes permet une meilleure compréhension des réponses phénotypiques des cellules à des stimuli externes. Pour cela, il est alors d'usage de générer et d'analyser les données transcriptomiques issues d'expériences de types puces à ADN ou plus récemment de RNAseq. Ainsi, pour chaque gène d'un organisme d'étude placé dans différentes conditions expérimentales, un ensemble de niveau d'expression est obtenu. A partir de ces données, les mécanismes de régulation des gènes peuvent être obtenus à travers un ensemble de liens dans des graphes. Dans ces réseaux, les nœuds correspondent aux gènes. A lien entre deux nœuds est identifié si une relation de régulation existent entre les deux gènes correspondant. De tels réseaux sont appelés Réseaux de Régulation de Gènes (RRGs). Malgré la profusion de méthodes d'inférence disponible, leur construction et leur analyse restent encore à ce jour un défi.Dans cette thèse, nous proposons de répondre au problème d'inférence de réseaux par des techniques d'optimisation dans des graphes. A partir d'information de régulation sur l'ensemble des couples de gènes, nous proposons de déterminer la présence d'arêtes dans le RRG final en adoptant une formulation de fonction objectif intégrant des contraintes. Des a priori à la fois biologiques (sur les interactions entre les gènes) et structuraux (sur la connectivité des nœuds) ont été considérés pour restreindre l'espace des solutions possibles. Les différents a priori donnent des fonctions objectifs ayant des propriétés différentes, pour lesquelles des stratégies d'optimisation adaptées (continue et/ou discrète) peuvent être appliquées. Les post-traitement que nous avons développé ont mené à un ensemble de méthodes nommés BRANE, pour "Biologically-Related A priori for Network Enhancement". Pour chacune des méthodes développées (BRANE Cut, BRANE Relax et BRANE Clust), nos contributions sont triples : formulation de la fonction objectif à l'aide d'a priori, développement de la stratégie d'optimisation et validation (numérique et biologique) sur des données de parangonnage issues des challenges DREAM4 et DREAM5, montrant ainsi des améliorations pouvant atteindre 20%.En complément de l'inférence de réseaux, notre travail s'est étendu à des traitements de données sur graphe plus génériques, tels que les problèmes inverses. Nous avons notamment étudié HOGMep, une approche Bayésienne utilisant des stratégies d'approximation Bayésienne variationnelle. Cette méthode a été développée pour résoudre de façon conjointe, des problèmes de restauration et de classification sur des données multi-composantes (signaux et images). Les performances d'HOGMep dans un contexte de déconvolution d'image couleur montrent de bonnes qualités de reconstruction et de segmentation. Une étude préliminaire dans un contexte de classification de données médicales liant génotype et phénotype a également montré des résultats prometteurs pour des adaptions à venir en bioinformatiques. / The discovery of novel gene regulatory processes improves the understanding of cell phenotypicresponses to external stimuli for many biological applications, such as medicine, environmentor biotechnologies. To this purpose, transcriptomic data are generated and analyzed from mi-croarrays or more recently RNAseq experiments. For each gene of a studied organism placed indifferent living conditions, they consist in a sequence of genetic expression levels. From thesedata, gene regulation mechanisms can be recovered by revealing topological links encoded ingeometric graphs. In regulatory graphs, nodes correspond to genes. A link between two nodesis identified if a regulation relationship exists between the two corresponding genes. Such net-works are called Gene Regulatory Networks (GRNs). Their construction as well as their analysisremain challenging despite the large number of available inference methods.In this thesis, we propose to address this network inference problem with recently developedtechniques pertaining to graph optimization. Given all the pairwise gene regulation informa-tion available, we propose to determine the presence of edges in the final GRN by adoptingan energy optimization formulation integrating additional constraints. Either biological (infor-mation about gene interactions) or structural (information about node connectivity) a priorihave been considered to reduce the space of possible solutions. Different priors lead to differentproperties of the global cost function, for which various optimization strategies can be applied.The post-processing network refinements we proposed led to a software suite named BRANE for“Biologically-Related A priori for Network Enhancement”. For each of the proposed methodsBRANE Cut, BRANE Relax and BRANE Clust, our contributions are threefold: a priori-based for-mulation, design of the optimization strategy and validation (numerical and/or biological) onbenchmark datasets.In a ramification of this thesis, we slide from graph inference to more generic data processingsuch as inverse problems. We notably invest in HOGMep, a Bayesian-based approach using aVariation Bayesian Approximation framework for its resolution. This approach allows to jointlyperform reconstruction and clustering/segmentation tasks on multi-component data (for instancesignals or images). Its performance in a color image deconvolution context demonstrates bothquality of reconstruction and segmentation. A preliminary study in a medical data classificationcontext linking genotype and phenotype yields promising results for forthcoming bioinformaticsadaptations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017PESC1170 |
| Date | 03 July 2017 |
| Creators | Pirayre, Aurélie |
| Contributors | Paris Est, Pesquet, Jean-Christophe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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