Dans de nombreuses applications telles que la médecine, l'environnement ou les biotechnologies par exemple, la découverte de nouveau processus de régulations de gènes permet une meilleure compréhension des réponses phénotypiques des cellules à des stimuli externes. Pour cela, il est alors d'usage de générer et d'analyser les données transcriptomiques issues d'expériences de types puces à ADN ou plus récemment de RNAseq. Ainsi, pour chaque gène d'un organisme d'étude placé dans différentes conditions expérimentales, un ensemble de niveau d'expression est obtenu. A partir de ces données, les mécanismes de régulation des gènes peuvent être obtenus à travers un ensemble de liens dans des graphes. Dans ces réseaux, les nœuds correspondent aux gènes. A lien entre deux nœuds est identifié si une relation de régulation existent entre les deux gènes correspondant. De tels réseaux sont appelés Réseaux de Régulation de Gènes (RRGs). Malgré la profusion de méthodes d'inférence disponible, leur construction et leur analyse restent encore à ce jour un défi.Dans cette thèse, nous proposons de répondre au problème d'inférence de réseaux par des techniques d'optimisation dans des graphes. A partir d'information de régulation sur l'ensemble des couples de gènes, nous proposons de déterminer la présence d'arêtes dans le RRG final en adoptant une formulation de fonction objectif intégrant des contraintes. Des a priori à la fois biologiques (sur les interactions entre les gènes) et structuraux (sur la connectivité des nœuds) ont été considérés pour restreindre l'espace des solutions possibles. Les différents a priori donnent des fonctions objectifs ayant des propriétés différentes, pour lesquelles des stratégies d'optimisation adaptées (continue et/ou discrète) peuvent être appliquées. Les post-traitement que nous avons développé ont mené à un ensemble de méthodes nommés BRANE, pour "Biologically-Related A priori for Network Enhancement". Pour chacune des méthodes développées (BRANE Cut, BRANE Relax et BRANE Clust), nos contributions sont triples : formulation de la fonction objectif à l'aide d'a priori, développement de la stratégie d'optimisation et validation (numérique et biologique) sur des données de parangonnage issues des challenges DREAM4 et DREAM5, montrant ainsi des améliorations pouvant atteindre 20%.En complément de l'inférence de réseaux, notre travail s'est étendu à des traitements de données sur graphe plus génériques, tels que les problèmes inverses. Nous avons notamment étudié HOGMep, une approche Bayésienne utilisant des stratégies d'approximation Bayésienne variationnelle. Cette méthode a été développée pour résoudre de façon conjointe, des problèmes de restauration et de classification sur des données multi-composantes (signaux et images). Les performances d'HOGMep dans un contexte de déconvolution d'image couleur montrent de bonnes qualités de reconstruction et de segmentation. Une étude préliminaire dans un contexte de classification de données médicales liant génotype et phénotype a également montré des résultats prometteurs pour des adaptions à venir en bioinformatiques. / The discovery of novel gene regulatory processes improves the understanding of cell phenotypicresponses to external stimuli for many biological applications, such as medicine, environmentor biotechnologies. To this purpose, transcriptomic data are generated and analyzed from mi-croarrays or more recently RNAseq experiments. For each gene of a studied organism placed indifferent living conditions, they consist in a sequence of genetic expression levels. From thesedata, gene regulation mechanisms can be recovered by revealing topological links encoded ingeometric graphs. In regulatory graphs, nodes correspond to genes. A link between two nodesis identified if a regulation relationship exists between the two corresponding genes. Such net-works are called Gene Regulatory Networks (GRNs). Their construction as well as their analysisremain challenging despite the large number of available inference methods.In this thesis, we propose to address this network inference problem with recently developedtechniques pertaining to graph optimization. Given all the pairwise gene regulation informa-tion available, we propose to determine the presence of edges in the final GRN by adoptingan energy optimization formulation integrating additional constraints. Either biological (infor-mation about gene interactions) or structural (information about node connectivity) a priorihave been considered to reduce the space of possible solutions. Different priors lead to differentproperties of the global cost function, for which various optimization strategies can be applied.The post-processing network refinements we proposed led to a software suite named BRANE for“Biologically-Related A priori for Network Enhancement”. For each of the proposed methodsBRANE Cut, BRANE Relax and BRANE Clust, our contributions are threefold: a priori-based for-mulation, design of the optimization strategy and validation (numerical and/or biological) onbenchmark datasets.In a ramification of this thesis, we slide from graph inference to more generic data processingsuch as inverse problems. We notably invest in HOGMep, a Bayesian-based approach using aVariation Bayesian Approximation framework for its resolution. This approach allows to jointlyperform reconstruction and clustering/segmentation tasks on multi-component data (for instancesignals or images). Its performance in a color image deconvolution context demonstrates bothquality of reconstruction and segmentation. A preliminary study in a medical data classificationcontext linking genotype and phenotype yields promising results for forthcoming bioinformaticsadaptations.

Ces travaux portent sur l'optimisation de la planification en radiothérapie prostatique et ORL. De façon à améliorer le calcul dosimétrique, la méthode de calcul de dose dite « Pencil beam » a d'abord été modifiée en considérant un système de coordonnées sphériques, en améliorant le mode de correction des hétérogénéités et en accélérant le calcul en effectuant les opérations de convolution grâce à la transformée de Fourier rapide. L'approche proposée a été comparée aux méthodes classiques en utilisant différents fantômes numériques. Cette évaluation a démontré la précision de la méthode proposée ainsi que l'accélération des calculs d'un facteur 40 par la méthode utilisant la transformée de Fourier, au prix toutefois d'une dégradation de la précision des résultats. Dans un second temps, l'incorporation de critères biologiques lors de l'optimisation du plan de traitement a été mise en œuvre à travers l'équivalent convexe du modèle NTCP (probabilité de toxicité des tissus sains) et son optimisation. L'évaluation de cette approche a été réalisée sur les données de dix patients traités pour un cancer de la prostate et a montré que la méthode proposée produit des planifications cliniquement satisfaisantes avec de meilleurs résultats en termes de toxicité prédite. Une méthode de compensation des incertitudes géométriques survenant lors du traitement a aussi été proposée, reposant sur une décomposition en séries de Taylor et un filtre de Butterworth. Son évaluation a montré son efficacité en termes de réduction des oscillations de haute fréquence ainsi que de présence de points chauds et froids. Enfin, dans un contexte de radiothérapie adaptative en ORL, une étude permettant d'identifier le scénario optimal de replanification, c'est-à-dire le nombre et les moments des replanifications, a été menée. Les critères de comparaison considérés reposaient sur le calcul de la dose cumulée reçue notamment par les parotides lors du traitement complet. L'efficacité des replanifications a ainsi été démontrée, avec par exemple une diminution du risque de toxicité de 9% pour le scénario optimal. Les perspectives de ce travail concernent la combinaison de ces méthodes dans un processus complet de planification pour évaluer leur impact dans un contexte clinique. / This work focuses on the optimization of planning in prostate and head-and-neck radiation therapy. In order to improve the dose calculation, the Pencil Beam method was firstly modified by considering a spherical coordinate system, by improving the heterogeneities correction method and by accelerating the calculation by performing the convolution operations using the Fast Fourier Transform. The proposed approach was compared to conventional methods using different numerical phantoms. This evaluation demonstrated the accuracy of the proposed method and the acceleration of the calculations by a factor 40 by the method using the Fast Fourier Transform, but at the cost of deterioration in the accuracy of the results. In a second step, the incorporation of biological criteria in the optimization of the treatment plan has been implemented through an equivalent convex NTCP constraints and its optimization. The evaluation of this approach has been performed on the data of ten patients treated for prostate cancer and has shown that the proposed method produces clinically satisfactory plans with better results in terms of predicted toxicity. A method to compensate geometric uncertainties occurring during treatment has also been proposed, based on the expansion in series of Taylor and a Butterworth filter. Its evaluation has shown its effectiveness in reducing high-frequency oscillations as well as the presence of hot and cold spots. Finally, in the context of adaptive radiotherapy in head and neck, a study was conducted to identify the optimal scenario of replannings, i.e. the number and timing of replannings. The comparison criteria were based on the calculation of the cumulative dose received by the parotid during the whole treatment. The effectiveness of the replanning has been demonstrated, for example with a decreased risk of toxicity 9% for the optimal scenario. The perspectives of this work relate to the combination of these methods in a comprehensive planning process to assess their clinical impact.

L'objet de cette thèse est d'étudier une certaine classe de processus de Markov, dits déterministes par morceaux, ayant de très nombreuses applications en modélisation. Plus précisément, nous nous intéresserons à leur comportement en temps long et à leur vitesse de convergence à l'équilibre lorsqu'ils admettent une mesure de probabilité stationnaire. L'un des axes principaux de ce manuscrit de thèse est l'obtention de bornes quantitatives fines sur cette vitesse, obtenues principalement à l'aide de méthodes de couplage. Le lien sera régulièrement fait avec d'autres domaines des mathématiques dans lesquels l'étude de ces processus est utile, comme les équations aux dérivées partielles. Le dernier chapitre de cette thèse est consacré à l'introduction d'une approche unifiée fournissant des théorèmes limites fonctionnels pour étudier le comportement en temps long de chaînes de Markov inhomogènes, à l'aide de la notion de pseudo-trajectoire asymptotique. / The purpose of this Ph.D. thesis is the study of piecewise deterministic Markov processes, which are often used for modeling many natural phenomena. Precisely, we shall focus on their long time behavior as well as their speed of convergence to equilibrium, whenever they possess a stationary probability measure. Providing sharp quantitative bounds for this speed of convergence is one of the main orientations of this manuscript, which will usually be done through coupling methods. We shall emphasize the link between Markov processes and mathematical fields of research where they may be of interest, such as partial differential equations. The last chapter of this thesis is devoted to the introduction of a unified approach to study the long time behavior of inhomogeneous Markov chains, which can provide functional limit theorems with the help of asymptotic pseudotrajectories.

Dans le secteur du veau de boucherie, l'interdiction par l'Union Européenne en Janvier 2006 des antibiotiques utilisés comme facteurs de croissance (AFCs) a déclenché la recherche de nouveaux additifs alimentaires permettant de retrouver les performances de croissance des animux et de réduire l'incidence des pathologies gastro-intestinales. Afin de réaliser un screening à grande échelle de ces additifs, l'objectif de ces travaux était de mettre au point un système de fermentation continu modélisant in vitro l'environnement intestinal du veau de boucherie. Les principaux groupes bactériens cultivables et les paramètres majeurs de la composition biochimique du contenu jéjuno-iléal ont tout d'abord été caractérisés in vivo. Ensuite, un système de fermentation in vitro a été mis au point et son milieu nutritif optimisé. Trois milieux nutritifs testés ont conduit à une stabilisation des grand groupes bactériens dénombrés. Le milieu M3 a été choisi pour la suite des expériences en raison de sa composition très proche de celle du contenu jéjuno-iléal des veaux et parce qu'il a conduit à une faible variabilité inter-réplicats. Le modèle a ensuite été utilisé afin d'étudier l'impact, sur la microflore du veau de boucherie, d'un additif alimentaire : le carvacrol. Les résultats de ce premier essai se sont avérés difficilement exploitables car le pouvoir antioxydant du carvacrol en a faussé l'interprétation. Avec l'ajout d'un antioxydant plus fort que le carvacrol dans le milieu nutritif, l'impact du carvacrol sur la microflore devrait pouvoir être analysé. Même si des améliorations restent à effectuer, les premiers résultats sont très prometteurs. Après screening in vitro et choix de nouveaux additifs susceptibles de remplacer les AFCs, des essais in vivo devront être effectués pour valider l'intérêt des substances sélectionnées in vitro. En effet, la modélisation in vitro ne simule pas tous les phénomènes ayant lieu in vivo et reste un outil de "pré-screening" en amont.

Dans le contexte des changements climatiques, les écosystèmes marins arctiques sont confrontés à des modifications environnementales accélérés, dont les conséquences sur les communautés biotiques sont encore débattues. La diminution du couvert de glace, l’augmentation de la turbidité et des apports d’eau douce vont affecter les producteurs primaires arctiques, avec des effets en cascade sur un processus-clé de ces écosystèmes : la relation trophique entre producteurs primaires et consommateurs benthiques (à laquelle se réfère généralement l’expression « couplage pélagos-benthos »). L’étude directe de ces interactions complexes n’est pas aisée dans ces milieux. Le modèle biologique des bivalves filtreurs peut permettre de contourner ces problèmes en remplissant une fonction d’ « intermédiaire » pour la compréhension de ces processus écologiques. Parmi les avantages de ce modèle d’étude, il y a tout d’abord le fait que ces organismes enregistrent au sein de leur coquille, dans les couches de biocarbonates, certaines dynamiques de leurs environnements. Les informations contenues dans ces « bioarchives » sont interprétées grâce aux méthodes de la sclérochronologie et de la sclérochimie et concernent une fenêtre temporelle correspondante à la vie des individus (de quelques années à plus que 500 ans). Un autre avantage de ce modèle biologique est que, s’agissant d’organismes qui sont des consommateurs primaires, l’étude de leur régime alimentaire peut apporter des éléments sur la relation trophique avec les producteurs primaires. Avec les méthodes de l’écologie trophique, en particulier les acides gras et les isotopes stables, l’étude des tissus permet d’obtenir des informations sur les sources assimilées à l’échelle de quelques semaines/mois. L’objectif de cette thèse est de tester le potentiel des bivalves Astarte moerchi (complexe borealis) comme modèle biologique pour l’étude des écosystèmes marins arctiques. Pour ce faire, une approche couplée est utilisée combinant l’analyse de la coquille par les méthodes de la sclérochronologie et de la sclérochimie (ratios élémentaires) et l’analyse des tissus par les méthodes de l’écologie trophique (acides gras, isotopes stable du carbone et de l’azote, isotopes du carbone sur acides gras individuels). Deux populations actuelles d’Astarte moerchi ont été étudiées dans deux fjords présentant des caractéristiques environnementales contrastées : le Young Sound au Nord-Est du Groenland (considéré comme fjord « arctique ») et le Kongsfjorden à l’Ouest de l’Archipel du Svalbard (considéré comme site « sub-arctique »). L’étude des tissus d’A. moerchi a permis de mettre en évidence la plasticité trophique de cette espèce, avec des différences dans les sources d’alimentation de deux populations liées aux dynamiques locales de production primaire. L’étude de la coquille d’A. moerchi a permis de : a) corroborer l’hypothèse de la formation annuelle des stries de croissance, confirmant la longévité de cette espèce pouvant atteindre 150 ans ; b) montrer l’intérêt potentiel de l’étude des ratios élémentaires dans les biocarbonates et en particulier du ratio Barium sur Calcium (Ba/Ca), qui pourrait être relié aux efflorescences phytoplanctoniques et c) montrer que les conditions environnementales contrastées du site arctique et sub-arctique se traduisent dans des patrons de croissance coquillère différents. Des perspectives pour l’utilisation ultérieure de ce modèle en écologie sont discutées. Pour conclure, une réflexion épistémologique est amorcée sur la spécificité du modèle biologique d’étude des bivalves filtreurs. En opposition à une notion plus classique d’ « organisme modèle » utilisée en biologie expérimentale, nous proposons que les bivalves filtreurs (à l’instar d’autres « bioarchives » comme les arbres, des coraux et des algues corallines) appartiennent à une catégorie de modèles biologiques qu’on pourrait qualifier « in situ » et qui semble être spécifique à la discipline écologique. / In the context of climate change, Arctic marine ecosystems are affected by rapid environmental modifications, whose effects on biotic communities are still debated. The sea-ice decline and the increase in freshwater inputs and turbidity are likely to impact Arctic primary producers, with cascade effects on a key-process in those ecosystems: the trophic relationship between primary producers and benthic consumers (generally referred as “pelagic-benthic coupling”). The direct study of such complex interaction is not straightforward in the Arctic. The biological model of filter-feeding bivalves offers the possibility to get around these problems, allowing to study those ecological processes indirectly. Among the advantages of this model, there is first of all the fact that these organisms record in their shell, in the carbonate layers, some dynamics of their environments. The information recorded in such “bioarchives” are interpreted through the methods of sclerochronology and sclerochemistry and relate to a time window corresponding to the organism lifespan (from some years to more than 500 years). Given that these organisms are primary consumers, another advantage of this biological model is that the study of their diet can provide information about the trophic relationship with primary producers. With the methods of trophic ecology, especially fatty acids and stable isotopes, the study of the tissues allows the investigation of sources assimilated at a timescale of weeks/months.The main objective of this thesis is to test the potential of bivalves Astarte moerchi (borealis complex) as a biological model for the study of marine Arctic ecosystems. A coupled approach is used to combine shell analysis by the methods of sclerochronology and sclerochemistry (elemental ratios) and tissue analysis by the methods of trophic ecology (fatty acids, carbon and nitrogen stable isotopes, compound-specific carbon stable isotopes on individual fatty acids). Two living A. moerchi populations have been studied in two fjords presenting contrasted environmental conditions: Young Sound in North-East Greenland (considered as “Arctic” site) and Kongsfjorden in the West coast of the Svalbard Archipelago (considered as a “sub-Arctic” site). The study of the tissues of A. moerchi allowed to show the trophic plasticity of this species, with differences in food sources of the two populations linked to local primary production dynamics. The analysis of the shell of A. moerchi allowed to: a) corroborate the hypothesis of annual growth lines formation, thus confirming the longevity of this species that can attain 150 years; b) show the potential interest of the analysis of elemental ratios and particularly the ratio between Barium and Calcium (Ba/Ca), which could be relied to phytoplanktonic blooms and c) show that contrasted environmental conditions in the Arctic and sub-Arctic sites result in different shell growth patterns. Some perspectives for the further use of this model study in ecology are discussed. To conclude, an epistemological reflection is sketched about the specificity of the biological model study of filter-feeding bivalves. In contrast to the classical notion of “model organism” used in experimental biology, we suggest that filter-feeding bivalves (as well as other “bioarchives” like trees, corals and coralline algae) belong to a category of biological models that could be named “in situ” and seems specific to the ecological discipline.

Cette thèse porte sur la modélisation, l'analyse et la réduction de modèles biologiques, notamment de réseaux de régulation génique chez la bactérie E. coli. Différentes approches mathématiques sont utilisées. Dans la 1ère partie de la thèse, on modélise, analyse et réduit avec des outils classiques un modèle de transcription-traduction de grande dimension de l'ARN polymérase (RNAP) chez E. coli. Dans la 2de partie, l'introduction d'une nouvelle méthode appelée Analyse de Processus Principaux (PPA) nous permet d'analyser des modèles de haute dimension, en les décomposant en processus biologiques dont l'activité est évaluée pendant l'évolution du système. L'exclusion des processus inactifs réduit la dynamique du modèle à ses principaux mécanismes. La méthode est appliquée à des modèles d'horloge circadienne, de toxicologie endocrine et de voie de signalisation ; on teste également sa robustesse aux variations des conditions initiales et des paramètres. Dans la 3ème partie, on présente un modèle ODE de la machinerie d'expression génique de cellules d'E. coli dont la croissance est contrôlée par un inducteur de la synthèse de RNAP. On décrit notre contribution au développement du modèle et analyse par PPA les mécanismes essentiels du réseau de régulation. Dans une dernière partie, on modélise spécifiquement la réponse de RNAP à l'ajout d'inducteur et estime les paramètres du modèle à partir de données de cellules individuelles. On discute l'importance de considérer la variabilité entre cellules pour modéliser ce processus : ainsi, la moyenne des calibrations sur chaque cellule apparaît mieux représenter les données moyennes observées que la calibration de la cellule moyenne. / This thesis deals with modeling, analysis and reduction of various biological models, with a focus on gene regulatory networks in the bacterium E. coli. Different mathematical approaches are used. In the first part of the thesis, we model, analyze and reduce, using classical tools, a high-dimensional transcription-translation model of RNA polymerase in E. coli. In the second part, we introduce a novel method called Principal Process Analysis (PPA) that allows the analysis of high-dimensional models, by decomposing them into biologically meaningful processes, whose activity or inactivity is evaluated during the time evolution of the system. Exclusion of processes that are always inactive, and inactive in one or several time windows, allows to reduce the complex dynamics of the model to its core mechanisms. The method is applied to models of circadian clock, endocrine toxicology and signaling pathway; its robustness with respect to variations of the initial conditions and parameter values is also tested. In the third part, we present an ODE model of the gene expression machinery of E. coli cells, whose growth is controlled by an external inducer acting on the synthesis of RNA polymerase. We describe our contribution to the design of the model and analyze with PPA the core mechanisms of the regulatory network. In the last part, we specifically model the response of RNA polymerase to the addition of external inducer and estimate model parameters from single-cell data. We discuss the importance of considering cell-to-cell variability for modeling this process: we show that the mean of single-cell fits represents the observed average data better than an average-cell fit.

En fonction du contexte génétique d’un individu et de son environnement, les mutations responsables de certaines maladies génétiques peuvent avoir des effets différents. Ces effets créent donc un besoin pour des traitements médicaux personnalisés. Ces traitements, pour être développés, demandent une meilleure compréhension de l’implication du contexte génétique au niveau moléculaire, incluant le mode d’action des gènes modificateurs. Pour mieux comprendre leur mode d’action, dans le cadre de mon projet, j’utilise un modèle du Syndrome de Wiskott-Aldrich chez la levure Saccharomyces cerevisiae impliquant le gène LAS17. Grâce à des expériences d’évolution expérimentale, des gènes ciblés par des mutations et, par la suite, une molécule ont été identifiés permettant de corriger le phénotype malade. Dans certains cas, cette correction est spécifique au contexte génétique et la majorité des gènes ciblés codent pour des partenaires d’interaction physique de Las17p. Une exception est la sous-unité Cnb1p de la calcineurine, la protéine ciblée par la cyclosporine A, qui ne fait pas partie de ces partenaires. La réponse à cette molécule est pourtant spécifique à un contexte génétique. J’ai utilisé différentes approches, dont des analyses QTL, pour identifier les gènes modificateurs sous-jacents à cette spécificité. Plusieurs locus ont été identifiés et la plupart incluaient des gènes au niveau du réseau d’interaction protéique ou génétique de Las17p et des sous-unités de la calcineurine. Le gène candidat principal, END3, un interactant physique de Las17p, semble présenter des effets de dosage au niveau protéique. Les liens avec la littérature suggèrent une importance dans la balance protéique de réseaux d’interaction à la fois du gène causant la maladie et celui ciblé par le traitement. L’ensemble des résultats du modèle soutiennent l’importance de tenir compte du contexte génétique pour élaborer de nouveaux traitements et suggèrent que les partenaires d’interactions devraient être les principales cibles de ces interventions. / Depending on the genetic background of an individual and their environment, the mutations responsible for some genetic diseases may have different effects. These effects create a need for personalized medical treatments. To be developed, these treatments require a better understanding of the implication of the genetic background at the molecular level, including the mode of action of modifier genes. To better understand their mode of action, as part of my project, I used a model of the Wiskott-Aldrich Syndrome in the yeast Saccharomyces cerevisiae involving the LAS17 gene. Through experimental evolution experiments, several genes targeted by mutations and, subsequently, a molecule have been identified to rescue the diseased phenotype in yeast. In some cases, this phenotypic rescue was specific to the genetic context and the majority of the targeted genes coded for Las17p physical interaction partners. An exception was the Cnb1p subunit of calcineurin, the protein targeted by cyclosporin A, which was not one of these partners. The response to this molecule was nevertheless specific to a genetic background. I used different approaches, including QTL analysis, to identify modifier genes underlying this specificity. Several loci were identified and most of them included genes in the protein or genetic interaction networks of Las17p and of calcineurin subunits. The main candidate gene, END3, a physical interactant of Las17p, appeared to exhibit protein-level effects. The literature suggests an importance in the protein balance of the interaction networks of both the gene causing the disease and the one targeted by the treatment. The overall model results support the importance of considering the genetic background for developing new treatments and suggest that interaction partners should be primary targets for these interventions.