Modélisations moléculaires réalisés avec le logiciel HyperChem 8. / L’effet de différentes alkylations sur l’activité biologique et la stabilité enzymatique d’un peptide
linéaire L, énantiomère du modulateur allostérique des récepteurs prostaglandine F2α ont été
étudiés. Dans une étude antérieure, le peptide D PDC-31 avait montré un potentiel d’inhibition
des contractions du myomètre et permettait de retarder l’accouchement dans des modèles
animaux et humains. Il est possible que le peptide L possède une activité semblable, mais les
protéases, abondantes dans le tissu myométrial, le dégradent probablement avant qu’il ne puisse
atteindre le site actif. La synthèse peptidique sur support solide suivie d’une amination réductive
a permis d’obtenir différents peptides portant différentes chaines alkyle et PEG N-terminales. La
protection de l’amine terminale par un groupement ortho-nitrobenzène sulfonyle suivie par une réaction de Mitsunobu a permis l’obtention d’un analogue portant une chaine farnesyle. Malgré
le fait que ni l’analogue PEGylé, ni l’analogue farnesylé n’aient montrés la moindre activité,
certains analogues alkylés se sont avérés actifs dans l’essai tissulaire de contractions
myométriales. Le peptide L portant une chaine dodecyle s’est avéré posséder une activité
statistiquement significative et reproductible. Qui plus est, l’analogue D du peptide possédant
une chaine de 12 carbones s’est avéré posséder une activité inférieure à l’analogue L portant la
même chaine, ce qui représente une perte d’activité significative par rapport au peptide D nonmodifié
(PDC-31). / The application of hydrophobic grafts to prolong the biological activity of rapidly metabolized
peptides has been explored by modification of the L-peptide of the prostaglandin F2α receptor
modulator PDC-31. The all-D peptide PDC-31 has previously been shown to inhibit myometrial
contractions and delay labour in various animal models as well as in humans. The L-peptide may
have activity; however, proteases, which are abundant in myometrial tissue, may likely degrade
the peptide before it is capable of showing activity. Solid-phase peptide synthesis followed by Nterminal
modification by reductive aminations with different aldehydes provided linear aliphatic
alkyl and PEG-grafted peptide analogs. Alternatively, ortho-nitrobenzensulfonylation of the
peptide followed by Mitsunobu alkylation with farnesol and deprotection gave a farnesylated
analog. Although the PEG and fanesylated analogs exhibited no activity, certain N-alkyl analogs
exhibited inhibitory activity on myometrial contractions, with the most active analog possessing
a dodecyl chain. Moreover, the N-dodecyl analog of PDC-31, exhibited lower activity than its
L-counterpart in the myometrial contraction assay, and with reduced potency relative to its
unmodified structure.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/11860 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Poupart, Julien |
| Contributors | Lubell, William |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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