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Previous issue date: 2016-05-16 / O desenvolvimento de novos fármacos é um dos grandes desafios para a indústria farmacêutica que envolve altos investimentos na área de pesquisa e desenvolvimento; apesar do baixo número de moléculas viáveis farmacologicamente, ainda o planejamento de fármacos é considerado como uma etapa crucial na descoberta de novos compostos, para tanto, é necessário implementar diversas estratégias. As tiossemicarbazonas são um grupo de moléculas pertencentes a classe das iminas (-C=N), e apresentam uma versatilidade reacional frente a diversos reagentes e excelentes ligantes orgânicos por sua natureza química. Desta forma, este trabalho teve por objetivo a síntese de 11 compostos derivados (AP-01 a AP-11) de forma indireta, onde as tiossemicarbazonas foram previamente preparadas a partir de reações da hidrazina (NH2-NH2) com isotiocianato e avaliação biológica anti-fungica, antitripanossomida e leshimanicida de novos derivados. A fim de avaliar o modo de interação dos compostos com melhores resultados frente a inibição da enzima cruzaína, foram realizados estudos de docking. Os resultados acerca da atividade antifúngica para os derivados indol-tiossemicarbazonas sintetizados verifica-se a atividade considerável para os derivados AP-05 e AP-07 frente a cepa Cryptococcus neoformans URM 6898. Por outro lado, a cepa de Candida parapsilosis URM4970, demonstrou-se insensível aos derivados testados, onde pode ser observado ausência de atividade na máxima concentração testada (16 μg/mL). Os derivados AP-01, AP-05, AP-06, AP-09 e AP-10 apresentaram valores de IC50 de 4, 4, 4, 4 e 2 μg/mL, respectivamente para a cepa de Candida albicans ATCC, sendo esses valores todos melhores que um dos fármacos padrão utilizados no experimento, o cetoconazol o qual apresentou IC50 8 μg/mL. Para a cepa de Candida krusei, apenas o derivado AP-11 conseguiu resultados mais expressivos na inibição do crescimento desse fungo, apresentando IC₅₀ = 4 μg/mL, sendo esse valor muito semelhante ao apresentado pelo cetoconazol (IC50= 2 μg/mL). Os derivados benzodioxólicos (3a-g e 4a-b) sintetizados e caracterizados foram avaliados no potencial terapêutico frente as formas epimastigotas e tripomastigotas contra Trypanosoma cruzi e a forma promastigotas de Leishmania amazonensis. A maioria dos compostos foi considerado não-tóxico em culturas de células do baço. No que diz respeito à atividade tripanocida, o composto 3c exibiu um nível elevado de atividade contra as formas epimastigota e tripomastigota (IC₅₀ = 1,48 e 3,89 μM, respectivamente). Os compostos 3a, 3f e 3g foram encontrados um elevado índice de atividade contra formas tripomastigota de T. cruzi (IC50=. 1,57, 0,79 e 1,61 μM, respectivamente). No caso de ação contra a L. amazonensis, composto 3d forneceu um resultado promissor, com IC₅₀ = 1,09 μM. A fim de avaliar o modo de interação dos compostos 3a e 3 g frente a cruzaína, foram realizados estudos de docking. No estudo Docking, os resultados demostraram que as interações hidrofóbicas e, especialmente, dois sítios de interação hidrofílicos (ligações de hidrogénio com os resíduos e ASP161 MET68) são importantes para a elevada estabilidade do complexo formado entre o composto 3g e o alvo cruzaína. Portanto, outras avaliações, tais como a avaliação in vivo e protocolos experimentais são necessários para determinar o mecanismo de ação destes compostos tiossemicarbazonas. / The development of new drugs is one of the great challenges for the pharmaceutical industry that involves high investments in the area of research and development. Despite the low number of pharmacologically viable molecules, drug planning is still considered a crucial step in the discovery of new compounds, for which it is necessary to implement several strategies. Thiosemicarbazones are a group of molecules belonging to the class of imines (-C = N), and have a reactional versatility against several reagents and excellent organic binders by their chemical nature. The aim of this work was to synthesize 11 indirect compounds (AP-01 to AP-11), where thiosemicarbazones were previously prepared from the reactions of hydrazine (NH2-NH2) with isothiocyanate and anti-biological evaluation Antitrypsomide and leshimanicide of novel derivatives. In order to evaluate the mode of interaction of the compounds with better results against the inhibition of the enzyme cruzaíne, docking studies were performed. The results on the antifungal activity for the indol-thiosemicarbazones synthesized derivatives show the considerable activity for the derivatives AP-05 and AP-07 against the strain Cryptococcus neoformans URM 6898. On the other hand, the strain of Candida parapsilosis URM4970, (16 μg / mL). The results showed that there was no activity at the highest concentration tested (16 μg / mL). The AP-01, AP-05, AP-06, AP-09 and AP-10 derivatives presented IC50 values of 4, 4, 4, and 2 μg / mL, respectively, for the Candida albicans strain ATCC. Values all better than one of the standard drugs used in the experiment, ketoconazole which had IC50 8 μg / mL. For the Candida krusei strain, only the AP-11 derivative achieved more expressive inhibition of the growth of this fungus, with IC50 = 4 μg / mL, which is very similar to that of ketoconazole (IC 50 = 2 μg / mL). The benzodioxolic derivatives (3a-g and 4a-b) synthesized and characterized were evaluated in the therapeutic potential against the epimastigote and trypomastigote forms against Trypanosoma cruzi and the promastigote form of Leishmania amazonensis. Most of the compounds were considered non-toxic in cultures of spleen cells. With respect to trypanocidal activity, compound 3c exhibited a high level of activity against the epimastigote and trypomastigote forms (IC 50 = 1.48 and 3.89 μM, respectively). Compounds 3a, 3f and 3g found a high activity index against trypomastigote forms of T. cruzi (IC 50 = 1.57, 0.79 and 1.61 μM, respectively). In the case of action against L. amazonensis, compound 3d provided a promising result, with IC 50 = 1.09 μM. In order to evaluate the interaction mode of compounds 3a and 3g against cruzaíne, docking studies were performed. In the Docking study, the results demonstrated that hydrophobic interactions, and especially two hydrophilic interaction sites (hydrogen bonds with residues and ASP161 MET68) are important for the high stability of the complex formed between compound 3g and cruzaíne target. Therefore, other evaluations, such as in vivo evaluation and experimental protocols are required to determine the mechanism of action of these thiosemicarbazones compounds.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/25050 |
| Date | 16 May 2016 |
| Creators | SILVA, Aldo César Passilongo da |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/7568400311889864, LIMA, Maria do Carmo Alves de |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Inovacao Terapeutica, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
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