Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-11-24T03:10:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015 / Este trabalho apresenta o desenvolvimento de métodos simples e eficientes para a síntese de sais de isotiourônio, sais de isotiourônio N-substituidos e sais de isotiossemicarbazida com rendimentos globais de 84 a 98% a partir de (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos derivados da reação de Morita-Baylis-Hillman. Estes sais de isotiourônio com diferentes funcionalidades incorporadas em suas estruturas foram avaliados quanto à sua atividade citotóxica e antimetastática contra células leucêmicas e de melanoma e apresentaram excelentes resultados, como os altos índices de seletividade para as células tumorais em concentrações na ordem de micromolar. Em especial, o estudo em linhagens celulares de melanoma vem mostrando resultados expressivos até o momento, onde a associação do fármaco Vemurafenib com o sal de isotiourônio substituído pelo grupo fenil resultou em um efeito sinérgico, sendo que isso pode reduzir as adversidades relacionadas à toxicidade deste fármaco. Devido à multifuncionalidade dos sais de isotiourônio N-substituidos, desenvolveu-se um método para a síntese de 4-(4-nitrobenzil)-2-iminotiazolidinas com rendimentos de 30 a 73%. Esta transformação do tipo linear envolve inicialmente a preparação de (Z)-2-(bromometil)-3-(4-nitrofenil)-2-propenoato de metila, seguido da reação com tioureias N-substituídas para obtenção de sais de isotiourônio N-substituidos, os quais sofrem reações de acilação e posterior adição do tipo anti-Michael intramolecular em meio básico para formação do núcleo tiazolidínico. Subsequentemente, desenvolveu-se a síntese de 4-(4-nitrobenzil)-, 4-(2-nitrobenzil)- e 4-(4-cianobenzil)-2-aroiliminotiazolidinas em uma única etapa reacional, reagindo os (Z)-2-(bromometil)-2-propenoatos substituídos por grupos retiradores de elétrons com tioureias N-acil-N'-substituídas sob catálise básica, com rendimentos de 11 a 97%. Esta versatilidade reacional propiciou a preparação de 2-iminotiazolidina bicíclica a partir da reação de uma dihidropirimidinona com (Z)-2-(bromometil)-3-(4-nitrofenil)-2-propenoato de metila em meio básico. Em seguida, as 4-(4-nitrobenzil)- e 4-(2-nitrobenzil)-2-iminotiazolidinas foram empregadas como precursores em reações de redução para a preparação de 4-(4-aminobenzil)-2-aroiliminotiazolidinas (63-79%), 4-(4-aminobenzil)-2-iminotiazolidinas (78-94%), 2-iminotiazolidina-spiro-4-dihidroquinolonas (71-73%) e 4-hidroximetil-2-iminotiazolidina (89%). Posteriormente, a 2-iminotiazolidina-4-carboxilato de metila foi submetida à reação de hidrólise alcalina do grupo éster levando à formação quimiosseletiva do ácido 2-iminotiazolidina-4-carboxílico em excelente rendimento (94%).<br> / Abstract : This work presents simple and efficient methods for the synthesis of isothiouronium salts, N-substituted isothiouronium salts and isothiosemicarbazide salts in good overall yields (84-98%) from (Z)-2-(bromomethyl)-2-alkenoates, which are derived from the Morita-Baylis-Hillman reaction. These isothiouronium salts decorated with a variety of functional groups were evaluated for their cytotoxic and antimetastatic activity against leukemia and melanoma cells and presented excellent results such as the high selectivity index for tumor cells under micromolar-level concentrations. In particular, the study of melanoma cell lines has shown promising results, wherein the association of Vemurafenib drug with the isothiouronium salt substituted with a phenyl group resulted in a synergistic effect, and this may reduce the adversities related to the toxicity of this drug. Due to the multifunctionality of the N-substituted isothiouronium salts a method was developed for the synthesis of 4-(4-nitrobenzyl)-2-iminothiazolidines in good yields (30-73%). This linear transformation initially involved the preparation of a (Z)-2-(bromomethyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-alkenoate followed by reaction with N-substituted thioureas to give N-substituted isothiouronium salts, which were subsequently acylated and the resulting isothioureas were treated with base to furnish the thiazolinic nucleus through intramolecular anti-Michael addition. Moreover, the convergent synthesis of 4-(4-nitrobenzyl)-, 4-(2-nitrobenzyl)- and 4-(2-cianobenzyl)-2-iminothiazolidines from (Z)-2-(bromomethyl)-2-alkenoates and N-acyl-N?-substituted thiourea was developed through base-catalyzed reactions in one step and good-to-high yields in most cases (11-97%). As an extension of this versatile reaction, the preparation of a bicyclic 2-iminothiazolidine was achieved from methyl (Z)-2-(bromomethyl)-3-(4-nitrophenyl)-2-propenoate and a dihydropyrimidinone under basic medium. Selected 4-(4-nitrobenzyl)- and 4-(2-nitrobenzyl)-2-iminothiazolidines were employed as precursors for further functional group transformations. Reduction reactions gave 4-(4-aminobenzyl)-2-aroyliminothiazolidines (63-79%), 4-(4-aminobenzyl)-2-iminothiazolidines (78-94%), 2-iminothia-zolidine-spiro-dihydroquinolones (71-73%) and 4-hydroxymethyl-2-iminothiazolidine (89%). Also, the methyl 2-iminothiazolidine-4-carboxylate was subjected to chemoselective hydrolysis of the ester group, leading to the 2-iminothiazolidine-4-carboxylic acid in excellent yield (94%).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/156538 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Ferreira, Misael |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Sá, Marcus Cesar Mandolesi |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | xvi, [484] p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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