Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie dégénérative liée à une résistance des tissus à l’insuline et à la mort des cellules β-pancréatiques. Il touche près de 400 millions de personnes dans le monde. Les traitements actuels sont symptomatiques et présentent soit des effets secondaires importants soit peu d’effet sur la réduction de la mortalité ou des complications cardiovasculaires. L’agrégation du peptide amyloïde hIAPP (human Islet Amyloid PolyPeptide) est impliquée dans la destruction des cellules β-pancréatiques. A l’état pathologique, hIAPP adopte une conformation en feuillets β, conduisant à son agrégation en formant des oligomères toxiques responsables de la mort des cellules β-pancréatiques. Bloquer cette agrégation est une voie à explorer pour un traitement étiologique du DT2. Des peptides et des peptidomimétiques de type azapeptide, basés sur les séquences peptidiques clés impliquées dans la structuration de hIAPP agrégé, ont été conçus rationnellement dans le but d’interagir avec le peptide de manière sélective et d’inhiber son agrégation. Le développement de différentes voies de synthèse des azapeptides contenant 2 acides aza-aminés consécutifs a été réalisé. L’activité anti-fibrillation des composés a été évaluée par fluorescence à la Thioflavine-T et par microscopie électronique en transmission. Pour les composés les plus prometteurs, l’activité anti-oligomérisation a été évaluée par électrophorèse capillaire et par spectrométrie de masse à mobilité ionique. Ce travail a ainsi permis de développer des composés peptidomimétiques originaux, présentant une activité inhibitrice prometteuse de l’agrégation du peptide amyloïdogénique hIAPP, impliqué dans le diabète de type 2. / Type II diabetes (T2D) is a degenerative disease linked to insulin resistance and pancreatic β-cells death. Worldwide, approximately 400 million people currently have T2D. Actual treatments are symptomatic and have either significant side effects or little effect on reducing mortality or cardiovascular complications. The aggregation of hIAPP peptide (human Islet Amyloid PolyPeptide) is involved in pancreatic β-cells destruction. At the pathologic state, hIAPP adopt a β-sheet rich conformation, leading to its aggregation forming toxic oligomers responsible of pancreatic β-cells death. Blocking this aggregation is a way to explore for etiological treatment of T2D. Peptides and peptidomimetics of azapeptide type, based on key sequences linked to the structuration of aggregated hIAPP, have been rationally designed, to interact with the peptide in a selective manner, and to inhibit its aggregation. The development of different synthetic routes to prepare azapeptides containing 2 consecutive aza-amino acids, have been performed. The anti-fibrillization activity of the compounds have been evaluated by Thioflavin-T fluorescence and by transmission electronic microscopy. For the most promising compounds, the anti-oligomerization activity has been evaluated by capillary electrophoresis and by Ion mobility spectrometry-mass spectrometry. Thus, this work allowed to develop original peptidomimetic compounds displaying a promising inhibitory activity of hIAPP peptide aggregation, involved in type II diabetes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018SACLS363 |
| Date | 16 November 2018 |
| Creators | Bizet, Faustine |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Ongeri, Sandrine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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