Les glioblastomes (GBM) sont des tumeurs intracrâniennes caractérisées par une résistance très élevée aux thérapies classiques en raison d'un degré de néovascularisation accru et un phénotype extrêmement infiltrant. Malgré de nombreuses études menées à ce sujet, ce cancer du cerveau reste jusqu'à ce jour essentiellement incurable. Cet ouvrage traite de l'action moléculaire du TLN-4601, un nouvel agent anti-cancéreux capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et de s'accumuler de manière préférentielle au niveau de la tumeur. Ces propriétés ont permis au composé d'être reconnu comme traitement thérapeutique pour combattre les tumeurs cérébrales. Ce projet se veut donc être à l'interface entre la caractérisation moléculaire du mécanisme d'action et le ciblage thérapeutique de la molécule envers différentes lignées de GBM humains. Dans le but d'étudier l'effet thérapeutique du médicament sur les GBM, trois modèles cellulaires ont été utilisés soit les U87 MG, les U87 EGFRwt et les U87 EGFRvIII. L'amplification du récepteur à l'EGF (EGFR) de type sauvage et du récepteur tronqué EGFRvIII sont des anomalies génétiques communément observées chez ce type de tumeur. Ces phénotypes tumoraux sont notamment corrélés à la résistance des GBM aux traitements conventionnels de chimiothérapie. Le premier volet de cette étude a permis de déterminer que TLN-4601 antagonise le caractère infiltrant des glioblastomes en ciblant deux voies de signalisation associées au développement tumoral soit les voies de RAS/MAPK et de P13K/AKT. Il a également été démontré que le médicament augmente la sensibilité des cellules tumorales à la mort cellulaire via un processus apoptotique impliquant une modulation à la baisse de la phosphorylation de BAD, une augmentation de l'activité caspasique et un clivage de PARP. D'autre part, les résultats montrent que les U87 EGFRvlII semblent être plus réfractaires au médicament comparativement aux deux autres lignées à l'étude. Le second volet de l'étude a permis de caractériser les propriétés anti-angiogéniques du TLN-4601. Il a été établi que le composé inhibe le recrutement des cellules endothéliales (CE) au foyer tumoral en antagonisant leur potentiel migratoire, la tubulogénèse et la synthèse de VEGF par les glioblastomes, un des principaux messagers biochimiques impliqués dans l'angiogenèse. Cet effet pourrait résulter de l'inhibition par TLN-4601 des voies de signalisation RAS/MAPK et PI3K/AKT également observée chez les CE. Finalement, une action cytotoxique du médicament plus spécifique envers le compartiment cérébral tumoral par rapport à l'endothélium vasculaire semble être relevée. Cette action serait associée à la surexpression des récepteurs périphériques benzodiazépines (PBR), chez les glioblastomes comparativement aux cellules endothéliales. De manière globale, nous rapportons que l'action thérapeutique du TLN-4601 semble réduire la nature extrêmement infiltrante des glioblastomes et l'angiogénèse tumorale qui sont des évènements indispensables à la progression des cancers cérébraux. De plus, la cytotoxicité préférentielle du médicament envers les tissus cancéreux plutôt que les tissus sains fait état de la sélectivité du produit. Ces effets thérapeutiques multiples répertoriés dans cette étude justifient son utilisation en tant qu'agent chimiothérapeutique dans la lutte contre le GBM. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : TLN-4601, Glioblastomes, Cellules endothéliales cérébrales, PI3K/AKT, RAS/MAPK, Angiogénèse, Invasion tumorale, Apoptose.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMUQ.2767 |
| Date | January 2009 |
| Creators | Cajina Herrera, Martha Maria |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire accepté, NonPeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Relation | http://www.archipel.uqam.ca/2767/ |
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