The etiology of anxiety disorders is multifactorial with contributions from both
genetic and environmental factors. Several susceptibility genes of anxiety disorders or
anxiety-related intermediate phenotypes have been identified, including the
serotonin transporter gene (5-HTT) and the neuropeptide S receptor gene (NPSR1),
which have been shown to modulate responses to distal and acute stress experiences.
For instance, gene-environment interaction (GxE) studies have provided evidence
that both 5-HTT and NPSR1 interact with environmental stress, particularly
traumatic experiences during childhood, in the moderation of anxiety traits, and
both 5-HTT and NPSR1 have been implicated in hypothalamic-pituitary-adrenal
(HPA) axis reactivity – an intermediate phenotype of mental disorders – in response
to acute stress exposure. The first part of this thesis aimed to address the interplay of
variations in both 5-HTT and NPSR1 genes and distal stress experiences, i.e.
childhood trauma, in the moderation of anxiety-related traits, extended by
investigation of the potentially protective effect of positive influences, i.e. elements of
successful coping such as general self-efficacy (GSE), on a GxE risk constellation by
introducing GSE as an indicator of coping ability (“C”) as an additional dimension in
a GxExC approach conferring – or buffering – vulnerability to anxiety. Increased
anxiety was observed in 5-HTTLPR/rs25531 LALA genotype and NSPR1 rs324981 AA
genotype carriers, respectively, with a history of childhood maltreatment but only in
the absence of a person’s ability to cope with adversity, whereas a dose-dependent
effect on anxiety traits as a function of maltreatment experiences irrespective of
coping characteristics was observed in the presence of at least one 5-HTT S/LG or
NSPR1 T allele, respectively. The second part of this thesis addressed the respective
impact of 5-HTT and NPSR1 variants on the neuroendocrine, i.e. salivary cortisol
response to acute psychosocial stress by applying the Maastricht Acute Stress Test
(MAST). A direct effect of NPSR1 – but not 5-HTT – on the modulation of acute
stress reactivity could be discerned, with carriers of the more active NPSR1 T allele
Summary
III
displaying significantly higher overall salivary cortisol levels in response to the MAST
compared to AA genotype carriers.
In summary, study 1 observed a moderating effect of GSE in interaction with
childhood maltreatment and 5-HTT and NPSR1, respectively, in an extended GxExC
model of anxiety risk, which may serve to inform targeted preventive interventions
mitigating GxE risk constellations and to improve therapeutic interventions by
strengthening coping ability as a protective mechanism to promote resilient
functioning. In study 2, a modulation of HPA axis function, considered to be an
endophenotype of stress-related mental disorders, by NPSR1 gene variation could be
discerned, suggesting neuroendocrine stress reactivity as an important potential
intermediate phenotype of anxiety given findings linking NPSR1 to dimensional and
categorical anxiety. Results from both studies may converge within the framework of
a multi-level model of anxiety risk, integrating neurobiological, neuroendocrine,
environmental, and psychological factors that act together in a highly complex
manner towards increasing or decreasing anxiety risk. / Die Entstehung von Angsterkrankungen ist multifaktoriell bedingt durch
sowohl genetische als auch umweltbezogene Faktoren. Verschiedene
Suszeptibilitätsgene von Angsterkrankungen und angstbezogenen Phänotypen
konnten identifiziert werden, darunter das Serotonintransportergen (5-HTT) und
das Neuropeptid S Rezeptorgen (NPSR1). Für beide Gene konnte gezeigt werden,
dass sie die Reaktion auf sowohl distale als auch akute Stresserlebnisse beeinflussen
können. Unter anderem legen Befunde aus Gen-Umwelt-Interaktionsstudien (GxE)
nahe, dass sowohl 5-HTT also auch NPSR1 mit Umwelteinflüssen interagieren,
insbesondere mit traumatischen Kindheitserlebnissen, und somit unterschiedliche
Ausprägungen der Angst mitbedingen. Weiterhin konnten sowohl 5-HTT als auch
NPSR1 in Bezug zu veränderter Reaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-
Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) auf psychosozialen Stress hin gebracht
werden, deren Funktion einen intermediären Phänotyp von psychischen
Erkrankungen darstellt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde das Zusammenwirken
von Varianten in sowohl dem 5-HTT als auch dem NPSR1 Gen mit distalen
Stresserlebnissen, d.h. Kindheitstraumata, unter Einbezug der möglicherweise
protektiven Funktion von positiven Einflussfaktoren im Sinne von erfolgreichen
Bewältigungsstrategien (engl. Coping) wie der generellen
Selbstwirksamkeitserwartung (GSE) untersucht. Dazu wurde GSE als Indikator für
Coping-Eigenschaften („C“) als zusätzliche Ebene in einem erweiterten GxExCAnsatz
eingeführt, welche je nach Ausprägung die Vulnerabilität für Angst zusätzlich
mitbedingen oder aber abschwächen kann. Es zeigten sich jeweils erhöhte
Angstwerte in Trägern des 5-HTTLPR/rs25531 LALA Genotyps sowie des NPSR1
rs324981 AA Genotyps, welche traumatische Ereignisse während der Kindheit erlebt
hatten, aber nur bei gleichzeitig vorliegender niedriger Coping-Fähigkeit. Das
Vorliegen von mindestens einem 5-HTT S/LG-Allel beziehungsweise einem NSPR1
T-Allel war hingegen mit einem Anstieg der Angstmaße mit steigender Zahl erlebter
Zusammenfassung
V
Kindheitstraumata assoziiert unabhängig von der Ausprägung von
Bewältigungsmöglichkeiten. Der zweite Teil dieser Arbeit behandelte den jeweiligen
Einfluss von 5-HTT beziehungsweise NPSR1 Varianten bezüglich der
neuroendokrinen, d.h. Speichelkortisol-Stressantwort auf einen akuten
psychosozialen Stressor im Rahmen des Maastricht Acute Stress Tests (MAST). Es
konnte ein direkter Einfluss von NPSR1, aber nicht von 5-HTT, auf die Veränderung
der akuten Stressreaktivität gezeigt werden. Träger des höher aktiven NPSR1 T-Allels
waren gekennzeichnet durch höhere Speichelkortisollevel in Reaktion auf den MAST
im Vergleich zu Trägern des AA Genotyps.
Zusammenfassend konnte in der ersten Studie ein moderierender Einfluss von
GSE in Interaktion mit Kindheitstrauma und 5-HTT beziehungsweise NPSR1 im
Sinne eines erweiterten GxExC-Modells des Angstrisikos gezeigt werden. Dies kann
zum einen zur Entwicklung gezielter präventiver Maßnahmen und zum anderen zur
Verbesserung therapeutischer Interventionen beitragen, durch welche jeweils
Bewältigungsfähigkeiten im Sinne eines protektiven, resilienzfördernden
Mechanismus gestärkt werden. In der zweiten Studie zeigte sich eine veränderte
Funktion der HPA-Achse, welche einen Endophänotyp von stressbezogenen
psychischen Erkrankungen darstellt, in Abhängigkeit von einer NPSR1 Genvariante,
was die neuroendokrine Stressreaktivität als möglichen intermediären
Angstphänotyp im Zusammenhang von NPSR1 Variation und dimensionaler bzw.
kategorialer Angst nahelegt. Ausblickend können die Ergebnisse aus beiden Studien
im Rahmen eines Mehrebenenmodells des Angstrisikos zusammenfließen, welches
neurobiologische, neuroendokrine, umweltbezogene und psychologische Faktoren
integriert, die auf hochkomplexe Art zusammenwirken und somit das Angstrisiko
erhöhen oder herabsetzen können.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:14860 |
| Date | January 2019 |
| Creators | Schiele, Miriam |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/deed.de, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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