De très nombreuses pathologies cérébrales s’accompagnent de phénomènes inflammatoires soit primitifs comme dans la sclérose en plaques (SEP), soit secondaires comme après un infarctus cérébral ou un traumatisme crânien. Dans tous les cas on observe la présence d’œdème vasogénique et de cellules inflammatoires.Dans une première approche chez l’animal, nous avons étudié la régulation et le rôle de la protéine canal aquaporine 4 (AQP4) dans l’œdème associé à l’inflammation et dans la sévérité de l’inflammation elle-même. Nous avons, de plus, validé un modèle de lésion inflammatoire focale type SEP pour étudier l’œdème et l’inflammation en fonction du microenvironnement, soit dans la substance blanche (SB), soit dans la substance grise (SG). Dans une seconde approche translationnelle chez les patients SEP, nous avons combiné un marqueur IRM d’altération de la barrière hémato-encéphalique (gadolinium) avec un marqueur plus spécifique de la composante cellulaire (USPIO) pour détecter les lésions « actives » et déterminer leur pronostic.Nous avons d’abord montré qu’AQP4 était surexprimée en situation d’œdème vasogénique associé à l’inflammation. Plus précisément, la surexpression d’AQP4 était plus marquée lors de la phase de résorption que lors de la phase de formation de l‘œdème. De plus, le fait d’inhiber AQP4 aggravait la sévérité de l’œdème et de l’inflammation dans la SB et dans la SG. Nous avons conclu au rôle protecteur d’AQP4 en situation d’inflammation en accord avec les données sur l’implication d’AQP4 dans la résorption de l’œdème et la mise en place de la cicatrice gliale. La surexpression d’AQP4, en tant que mécanisme protecteur, semblait insuffisante pour contrer la phase initiale de l’inflammation car elle ne devenait importante que secondairement. Deuxièmement, lorsque l’on induisait la même attaque inflammatoire dans la SB et dans la SG (modèle focal de SEP), les différences de microenvironnement ne permettaient pas d’induire de différence en termes de sévérité de l’œdème et de l’inflammation. Cette observation suggère de rechercher des différences de physiopathologie entre les lésions de la SB et celles de la SG pour expliquer le caractère faiblement inflammatoire et œdémateux des lésions de la SG chez les patients SEP. Pour finir, nous avons montré que l’observation de la composante cellulaire de l’inflammation in vivo grâce aux USPIO augmentait la sensibilité pour la détection des lésions actives de SEP. Les USPIO montraient également la faible inflammation résiduelle dans les formes chroniques de SEP. L’association des USPIO et du gadolinium augmentait également la spécificité en identifiant un sous-groupe de lésions se rehaussant avec les deux agents et apparaissant plus sévère.Nous avons apporté des connaissances nouvelles sur la physiopathologie de l’œdème et de la composante cellulaire de l’inflammation. Si nos résultats se confirment chez l’homme, l’AQP4 pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique. La meilleure compréhension des différences entre les lésions de la SB et de la SG dans la SEP est également une étape importante pour des thérapeutiques plus ciblées. Un bio-marqueur utilisable in vivo reflétant la composante cellulaire de l’inflammation (USPIO) améliore la sensibilité et la spécificité et pourrait aider à évaluer les nouvelles thérapeutiques. / Inflammation is a contributing factor in many diseases of the brain, including primary inflammatory disorders such as multiple sclerosis (MS) and secondary inflammation following stroke, brain trauma or even tumors. Vasogenic edema and white blood cell infiltration are common features of all inflammatory reaction subtypes. We first performed experimental studies in rodent animal models to better understand the regulation and role of the water channel protein aquaporin 4 (AQP4) in edema associated with inflammation and in the severity of the inflammation itself. We further validated a focal animal model of MS-like lesions to explore whether inflammation and edema differed according to the microenvironment either in gray matter (GM) or white matter (WM). In a second approach in MS patients, we combined a MR marker of blood brain barrier alteration (gadolinium) with a more specific marker of the cellular component of inflammation (USPIO) to detect active lesions and address their prognosis.First, we found that AQP4 was upregulated under conditions associated with vasogenic edema such as inflammation. Specifically, AQP4 upregulation was more important in the edema resolution phase than in the edema build-up phase. Furthermore, silencing AQP4 aggravated the severity of edema and inflammation in both WM and GM. We concluded that AQP4 has a protective role under inflammatory conditions, in agreement with the previously demonstrated role of AQP4 in edema resolution and glial scar formation. AQP4 upregulation, a potential protective mechanism, seems insufficient to counter the initial phase of inflammation because it reached a maximum only after a delay. Second, the severity of the edema and inflammation in WM and GM was not significantly different according to the microenvironment (either WM or GM) upon induction by the same inflammatory attack. This suggests that the pathogenesis in WM and GM is different and should be further explored to explain why little inflammation and edema is encountered in GM lesions of MS patients. Finally, we found that tracking the cellular macrophage component of inflammation with USPIO increased the sensitivity to active lesions in MS patients. It could even detect mild residual inflammation in patients with a progressive MS. Combining USPIO and gadolinium also increased the specificity; the subgroup of lesions that were enhanced with both contrast agents had more severe features. We have provided a better understanding of edema and the cellular component of inflammation. If confirmed in humans, AQP4 could be a new target for medication of edema. A better understanding of the WM/GM difference in MS is also a first step in developing more specific therapeutic strategies. Finally, the in vivo marker of the cellular component of inflammation (USPIO) provides more sensitive and specific information that could be useful in monitoring the efficacy of treatments.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011BOR21890 |
| Date | 16 December 2011 |
| Creators | Tourdias, Thomas |
| Contributors | Bordeaux 2, Dousset, Vincent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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