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Synthèse et caractérisation physicochimique de nouveaux contrastophores paramagnétiques destinés à l'IRM. Etude par relaxométrie et diffusométrie RMN de leurs interactions non covalentes avec l'albumine sérique humaine.

Henoumont, Céline C 12 December 2008 (has links)
Les recherches actuellement menées dans le domaine de l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) s’orientent vers l’imagerie dite moléculaire, où l’agent de contraste interagit de manière non covalente avec une biomolécule exprimée dans des conditions pathologiques, modulant ainsi spécifiquement le contraste de la zone concernée. Dans ce but, l’évaluation de l’affinité du contrastophore pour sa cible potentielle est primordiale. Dans ce travail, la technique de « diffusométrie RMN » a été mise en œuvre pour évaluer les interactions non covalentes entre l’albumine sérique humaine (HSA) et différents agents de contraste potentiels pour l’IRM. La HSA présente en effet le double avantage de conférer aux agents de contraste une meilleure efficacité, qui se traduit par une augmentation plus marquée de la vitesse de relaxation des protons de l’eau, ainsi qu’un temps de rémanence vasculaire plus élevé, ce qui les rend propices à une utilisation en angiographie. Cette étude a été réalisée sur trois agents de contraste déjà largement décrits dans la littérature (Gd-DTPA, Gd-EOB-DTPA et MP2269) ainsi que sur trois nouveaux agents de contraste synthétisés dans le cadre de ce travail (Gd-C4-sulfadiméthoxin-DTPA, Gd-C4-sulfaphénazol-DTPA, Gd-C4-thyroxin-DTPA). Ces trois nouveaux contrastophores ont été caractérisés indépendamment en solution aqueuse et en présence d’albumine par deux autres techniques précédemment étudiés au sein de notre laboratoire : la relaxométrie protonique et la spectrométrie de masse electrospray. Les résultats obtenus ont révélé une bonne efficacité de deux des agents de contraste en solution aqueuse, ainsi qu’une affinité élevée pour la HSA dans le cas de ces deux mêmes contrastophores. La technique de diffusométrie RMN pour l’évaluation des interactions non covalentes repose sur la différence entre le coefficient de diffusion du ligand seul en solution (l’agent de contraste IRM dans notre cas) et du ligand lié à la macromolécule étudiée (la HSA). En effet, si le contrastophore se lie à l’albumine et que l’échange entre les deux partenaires est rapide sur les échelles de temps RMN, le coefficient de diffusion observé est une moyenne pondérée entre le coefficient de diffusion du ligand libre et le coefficient de diffusion du ligand lié à l’albumine. Les résultats obtenus ont confirmé les tendances observées lors de précédentes études réalisées avec d’autres techniques et nous ont apporté une information supplémentaire sur la cinétique d’échange entre les deux partenaires de l’interaction. Le travail a permis d’explorer les limites de validité de la méthode.
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Imagerie moléculaire: recherche de vecteurs peptidiques de l'apoptose par la méthode du phage display

Laumonier, Catherine 24 June 2005 (has links)
La détection de l'apoptose revêt un intérêt considérable en raison de son implication dans de nombreuses pathologies d'incidence élevée, comme le cancer ou la maladie d'Alzheimer pour n'en citer que deux. Des méthodes de mise en évidence de ce phénomène se multiplient et se développent sans cesse visant à détecter in vitro voire même in vivo, cette forme de mort cellulaire programmée. Grâce à son pouvoir de résolution élevé et à des agents de contraste spécifiques, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) offre la possibilité de détecter, de manière non invasive, les cellules apoptotiques. Cette approche trouvera son utilité pour la mise au point de traitements anti-tumoraux et pour leur suivi en clinique. Aujourd'hui, il existe des agents de contraste magnétiques capables de reconnaître les cellules apoptotiques, mais leurs molécules vectrices sont constituées de protéines, d'anticorps ou de leurs domaines dont on ne peut ignorer l'important pouvoir immunogène. Des molécules mimétiques ou des oligomères de petite taille comme des peptides seraient plus adaptés et plus simples à synthétiser chimiquement. Notre travail porte sur la sélection, de peptides capables de reconnaître spécifiquement les cellules apoptotiques, en se fixant à la phosphatidylsérine (molécule marqueur des cellules apoptotiques). Ces peptides ont été sélectionnés par la méthode du phage display. Le phage display est une technique de biologie moléculaire permettant de sélectionner, entre autre, des peptides de longueur déterminée, en fonction de leur affinité pour une cible donnée. Plusieurs milliards de séquences peptidiques exposées par les phages constituant la bibliothèque, peuvent être testés simultanément. Les meilleures séquences sont ensuite synthétisées chimiquement et testées indépendamment du phage. Dans la première partie de ce travail, plusieurs protocoles de phage display basés sur différentes méthodes d'immobilisation de la cible, et différents types de bibliothèques de phages ont été testés et comparés. A l'issue de ces sélections, plusieurs phages présentant une affinité élevée pour la phosphatidylsérine ont été sélectionnés. Un des peptides exposés par un de ces phages, nommé E3, a été synthétisé et étudié dans la seconde partie de ce travail. Le peptide E3 a été d'abord greffé à un contrastophore magnétique de type superparamagnétique (Ultra Small Particle Iron Oxide) pour être testé in vitro sur des systèmes biologiques (apoptose induite chez des cellules Hep G2 par la camptothécine). Après avoir été testé avec succès sur culture cellulaire, ce nouvel agent de contraste magnétique a été utilisé, in vivo dans le modèle murin d'apoptose hépatique induite par injection i.v. d'anticorps anti-Fas. Comme tout agent de contraste de type particulaire, le GG-E3-USPIO (peptide E3 greffé aux USPIOs par un pont diglycyle) serait capté de manière non spécifique par le foie. Il doit donc être rendu "furtif" pour permettre l'exploitation de sa spécificité. Afin de contourner le problème de capture non spécifique par le foie, le GG-E3-Gd-DTPA (peptide E3 greffé au Gd-DTPA par un pont diglycyle), un autre agent de contraste, cette fois de type paramagnétique, a été synthétisé. Les agents de contraste GG-E3-USPIO-PEG (peptide E3 greffé aux USPIO recouvertes de polyéthylèneglycol par un pont diglycyle) et GG-E3-Gd-DTPA se sont avérés efficaces, provoquant respectivement une diminution et un rehaussement du signal des foies apoptotiques de souris en IRM.
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Nanoparticules incorporant des complexes inorganiques à visée diagnostique / Metal complexes-loaded nanoparticles for diagnostic and medical imaging

Courant, Thomas 15 March 2011 (has links)
L’objectif poursuivi au cours de ce travail est l’encapsulation de complexes métalliques au sein de nanoparticules biocompatibles, et ce pour des visées diagnostiques. Dans ce but, un protocole de double émulsion-diffusion de solvant Wi/O/We, n’utilisant que des composés biocompatibles, a été mis au point et optimisé pour obtenir, de façon quantitative et reproductible, des nanoparticules de PLGA de diamètre compatible avec une injection par voie parentérale. Cette formulation a été employée avec succès pour l’encapsulation de complexes modèles de Cu(II). Les formulations optimales permettent d’obtenir des nanoparticules possédant des diamètres hydrodynamiques moyens inférieurs à 200 nm avec des efficacités d’encapsulation entre 20 et 25 %. L’utilisation de cette formulation pour l’encapsulation de chélates de gadolinium ne permet pas d’obtenir des rendements d’encapsulation satisfaisants. La modification du protocole vers une méthodologie Wi/O1/O2ne permet pas d’améliorer l’encapsulation et dénote l’absence d’affinités entre le polymère hydrophobe et les complexes hydrophiles. L’utilisation de nanoparticules composées d’une matrice hydrophile permet d’obtenir des taux de charges nettement supérieurs. Ceci conforte l’hypothèse selon laquelle les interactions entre le complexe et la matrice des nanoparticules jouent un rôle crucial pour l’encapsulation. / The goal of this work was to encapsulate metal complexes into biocompatible nanoparticles for diagnostics. To reach this purpose, a double emulsion-solvent diffusion Wi/O/We technique was optimized, using only biocompatible compounds. It allowed the obtention of PLGA nanoparticles that are compatible with parenteral injections in a reproducible and quantitative way. This formulation was successfully applied to encapsulate model Cu(II)complexes. Optimal formulations showed mean diameters below 200 nm with encapsulation yields in the 20-25 % range. The use of this formulation for gadolinium chelates did not lead to satisfactory encapsulation yields. Thereafter, a Wi/O1/O2 methodology was developed but could not allow to raise the encapsulation efficiencies. This point showed the lack of affinity between the hydrophobic polymer and the hydrophilic chelates. The use of nanoparticles made of an hydrophilic matrix showed a ten-fold increase in the drug loading efficiency. This confirms the hypothesis in which interactions between chelates and nanoparticle matrices play a crucial role for encapsulation.
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Développement d'agents de contraste intelligents pour l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) / Development of smart magnetic resonance imaging (MRI) contrast agents

Chauvin, Thomas 16 April 2010 (has links)
L’Imagerie par Résonance Magnétique est une des techniques de diagnostic les plus performantes. Parmi les perspectives d’avenir, les applications en imagerie moléculaire avec l’utilisation d’agents de contraste intelligents sensibles à divers paramètres physico-chimiques sont particulièrement attrayantes.Dans cette thèse, nous présentons la synthèse et la caractérisation physico-chimique de nouveaux complexes de lanthanide dans le but de développer des agents de contraste sensibles à l’activité enzymatique ou la présence d’ions calcium. Les premiers complexes sont basés sur le concept de coupler un substrat spécifique à une enzyme par l’intermédiaire d’un bras auto-immolable, à un chélate de lanthanide macrocyclique. Les modifications de structure qui suivent le clivage du substrat et l’autodestruction du bras sont sensées induire des variations de relaxivité ou des propriétés CEST des complexes. Même si nous n'avons pas pu créer des agents de GdIII avec une réponse T1, plusieurs complexes d’YbIII ou d’EuIII montrent un important changement de leurs propriétés CEST après réaction enzymatique. Certains d'entre eux portant un bras dérivé pyridinique peuvent également agir comme des sondes optiques émettant dans le visible ou le proche infrarouge.Nous avons également développé un agent sensible au calcium en combinant un chélate de lanthanide macrocyclique avec une unité d’iminodiacetate permettant la coordination du calcium. Les complexes d’EuIIIet d’YbIII montrent une importante diminution de l’effet CEST en présence de Ca2+. L’utilisation en parallèle des deux complexes permet une approche ratiométrique où la réponse IRM détectée est indépendante de la concentration de l’agent. / Today, Magnetic Resonance Imaging is one of the most powerful diagnostic techniques in the clinics. Amongfuture perspectives, molecular imaging applications based on smart contrast agents which are responsive to various physico-chemical parameters, are particularly attractive. In this work, we present the synthesis and physico-chemical characterisation of novel lanthanide complexes with the aim of developing smart contrast agents for the detection of enzyme activity or calcium concentration.The complexes designed to give an MRI response to an enzyme are based on the original concept of coupling an enzyme-specific substrate to a macrocyclic LnIII chelate via a self-immolative linker. The structural changes following enzymatic cleavage of the substrate and destruction of the self-immolative armare expected to induce variation of the relaxivity or the CEST properties of the LnIII complexes. Though we failed creating GdIII agents with a T1 response upon enzymatic reaction, several YbIII or EuIII complexes were synthesized that provide an important change in their CEST properties. Some of them, bearing a pyridine-derivative arm which is an efficient sensitizer of lanthanide luminescence, act also as enzyme-responsive NIR or visible emitting optical probes.We have developed a Ca-responsive agent combining a DOTA-tetraamide LnIII chelator with animinodiacetate unit for calcium coordination. The EuIII and YbIII complexes show an important decrease in the CEST effect in response to Ca2+. The parallel application of the two complexes allows for ratiometric approaches where the detected MRI response is independent of the concentration of the agent.
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Nanoparticules multifonctionelles pour la résonance magnétique et l'imagerie fluorescente

Pinho, Sonia Luzia Claro 14 December 2011 (has links) (PDF)
Cette thèse décrit une stratégie de synthèse de nouvelles générations des nanoparticules (NPs) pour applications biomédicales, visant à une amélioration de leurs performances pour l'imagerie, le diagnostic thérapeutique. Ces NPs présentent plusieurs fonctionnalités leur permettant de réaliser des tâches multiples. Deux types de sondes bimodales ont été développés et étudiés afin d'évaluer leur potentiel comme agents (1) de contraste en IRM et (2) luminescents. Ces objetscombinent les propriétés des complexes de lanthanide (Ln3+) et celles des NPs de silice ou de type coeur-écorce Fe2O3SiO2 pour une imagerie bimodale. Ces NPs testées sur des cellules vivantes ont permis d'illustrer la preuve du concept aussi bien en IRM avec une augmentation d'intensité des images et un impact significatif sur les relaxivities r1, r2 et r2* qu'en photoluminescence. L'étude du système coeur-écorce a montré que l'influence du contrôle fin de l'écorce autour du noyau d'oxyde de fer a pu être modélisée.
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Nanoparticules photomagnétiques et agents de contraste à base de réseaux de coordination

Dia, Nada 08 January 2013 (has links) (PDF)
L'état d'art concernant l'élaboration des matériaux inorganiques multifonctionnels, à l'échelle nanométrique, a fait l'objet de nombreuses recherches depuis vingt ans. Les réseaux de coordination tridimensionnels d'analogues de bleu de Prusse présentent des propriétés magnétiques modulables par l'application d'un stimulus extérieur (champ magnétique, irradiation lumineuse, pression ou variation de température etc...) qui mènent à une variété d'applications notamment pour le stockage de l'information et pour l'imagerie médicale. C'est dans ce cadre que s'inscrit ce travail de thèse.L'objectif principal porte sur la synthèse, la caractérisation chimique et structurale et l'étude des propriétés magnétiques, photomagnétiques et de relaxivité de nano-objets multicouches de ces réseaux. Dans une première partie, nous avons cherché à élaborer des nanoparticules de l'analogue CsCoFe(CN)6 du bleu de Prusse photomagnétique de tailles bien contrôlées. La synthèse met en jeu plusieurs facteurs qui influent la taille et l'homogénéité des particules. Ainsi une croissance contrôlée de la taille a été obtenue permettant de sonder l'effet de la taille sur la réponse photomagnétique. L'assemblage de ces particules sur un substrat de graphite orienté HOPG a permet d'obtenir une monocouche compacte sur plusieurs microns qui conduit à une croissance de films d'épaisseurs contrôlées. Le comportement photomagnétique a été étudié sur ces films. Dans la deuxième partie, nous nous sommes également intéressés à combiner, toujours à l'échelle nanométrique, cet analogue photomagnétique à un autre réseau ferromagnétique CsNiCr(CN)6 dans le but de créer une réponse exaltée sous lumière à plus haute température. Un comportement synergique est observé dans de telles hétérostructures et se manifeste par (i) une aimantation présentant un renversement uniforme des deux composantes et (ii) une augmentation photo-induite de l'aimantation qui persiste jusqu'à la température d'ordre du ferromagnétique.La dernière partie est consacrée à la synthèse d'agents de contraste nanométriques de réseaux de coordination. D'une part, des nanoparticules de bleu de Prusse KFeFe(CN)6 de tailles différentes ont été synthétisées avec un excellent contrôle de la taille. Les valeurs de relaxivité de la composante longitudinale T1 du temps de relaxation montrent une dépendence de la taille et du taux d'atomes paramagnétiques en surface. D'autre part, nous avons élaboré un alliage MnxIn1-xFe(CN)6 avec différentes proportions en manganèse, différentes tailles ont été obtenues en fonction du taux de manganèse inséré. Nous avons démontré que les ions MnII sont localisés en surface dans une structure proche de la structure cœur-coquille qui explique les valeurs élevées observées. Les valeurs élevées de la relaxivité de ces particules en font d'excellents candidats en tant qu'agents de contraste pour l'imagerie à résonance magnétique (IRM). Afin d'explorer leurs potentialités, les particules de KFeFe(CN)6 de 6 nm et de Mn0.3In0.7Fe(CN)6, présentant la plus grande valeur de relaxivité, ont été enrobées par un polymère fluorescent biocompatible et internalisées au sein des cellules vivantes. Des tests de toxicité ont été aussi effectués.
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Iodinated polymer nanoparticles as contrast agents for spectral CT / Nanoparticules de polymères iodés comme agents de contraste pour un scanner spectral

Balegamire, Joëlle 28 March 2019 (has links)
Le scanner spectral à comptage photonique (SPCCT) associé à des agents de contraste spécifiques pourrait détecter certaines inflammations cardiovasculaires à un stade précoce. Les agents de contraste utilisés actuellement en imagerie à rayons X sont des petites molécules qui sont éliminées du système cardiovasculaire en quelques minutes. D’où la nécessité de développer des nanosystèmes présentant des nouvelles caractéristiques intéressantes (ciblage passif/actif, temps de circulation sanguine prolongé, etc.). Dans ce projet de recherche, des nanoparticules (NPs) de polymères iodés ont été produites à l’aide du procédé de nanoprécipitation. Dans un premier temps, les paramètres de procédé et de formulation ont été optimisés pour fournir un agent de contraste répondant à des spécifications physicochimiques précises. Des nanoparticules composées d’une matrice de polymère iodé enveloppée de PEG ont été formulées. Ces suspensions de NPs sont extrêmement stables (jusqu’à 8 mois dans l’eau et dans le sérum humain), monodisperses, avec un diamètre moyen de 150 nm. Une concentration en iode de 100 g(I). mL-1 obtenue après une étape de centrifugation / redispersion a fourni un agent de contraste avec une radiopacité dans la gamme appropriée pour l’imagerie du système cardiovasculaire et l’étude de la biodistribution. Les algorithmes de reconstructions implémentés dans le SPCCT (Décomposition de la matière et reconstruction K-edge), ont permis une quantification précise de l’iode, ainsi qu’une discrimination spécifique du gadolinium et de l’iode dans des phantoms contenant un mélange des deux éléments. La biodistribution a été évaluée après injection des NPs à des rats par voie intraveineuse. Les NPs permettent une visualisation détaillée du système cardio-vasculaire, accompagnée d’une accumulation progressive dans le foie et la rate. Ces deux organes étaient toujours visibles 15 jours après l’injection. Une étude de biodégradation des NPs a été menée sur des cellules de macrophages. Malgré la biodégradabilité potentielle des polymères, les NP intériorisées par les macrophages par phagocytose au cours d’une incubation de 5 heures restent intactes pendant 5 semaines, tandis que certaines cellules sont dégradées. Des NPs ciblant la tropoélastine ont également été synthétisées pour l’imagerie active de la plaque d’athérosclérose au niveau moléculaire. Un test Biacore a montré une affinité des NPs conjuguées avec le peptide de ciblage vis-à-vis de la molécule réceptrice / The Spectral Photon Counting Computed Tomography (SPCCT) technology associated with specific contrast agents could detect some cardiovascular inflammations at an early stage. Currently, contrast agents for CT are small molecules that are eliminated from the cardiovascular system within few minutes. Hence there is a need to develop nanosystems that present new interesting features (passive/active targeting, long blood circulation times, etc.). In this work, iodinated polymer nanoparticles (NPs) were produced using the nanoprecipitation process. First, the process and formulation parameters were optimized to provide a contrast agent that meets definite physicochemical specifications. Highly stable (up to 8 months in water and human serum), monodisperse suspensions of spherical NPs with an average diameter of 150 nm were obtained. The iodinated polymer matrix core is coated by a PEG shell. An iodine concentration of 100 g(I).mL-1 reached after a centrifugation/redispersion step provided radiopacity of the contrast agent in the right range for imaging cardiovascular system and studies of biodistribution. SPCCT material decomposition and K-edge reconstruction allowed accurate quantification of iodine, as well as specific discrimination of gadolinium and iodine in phantoms containing mixtures of both elements. Biodistribution was assessed after intravenous injection of iodinated polymer NPs to rats, revealing a clear visualization of the cardiovascular system, and progressive accumulation in liver and spleen. These organs were still visible up to 15 days post-injection. A biodegradation experiment was carried out on macrophages cell culture. Despite the potential biodegradability of the polymers, NPs internalized by the macrophages after a 5h incubation via the phagocytosis mecanism, remained intact during 5 weeks, while some cells were degraded. Tropoelastin targeting NPs were also developed for active imaging of the atherosclerosis plaque at the molecular level. A Biacore test showed specific affinity of the NPs conjugated with the targeting peptide towards tropoelastin
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Suivi in vivo de cellules immunitaires par imagerie multimodale / In vivo tracking of immune cells by multimodal imaging

Vaillant, Solenne 14 January 2019 (has links)
De récents résultats d’études cliniques ont démontré l’efficacité de l’immunothérapie chez des patients atteints de cancer. Ce type de thérapie consiste à traiter les cellules cancéreuses en stimulant les défenses immunitaires du patient. Le but de ce projet de thèse est de mettre au point un biomarqueur d’efficacité de cette thérapie, afin d’une part de mieux comprendre les mécanismes biologiques mis en jeu, et d’autre part d’avoir un indicateur précoce et non-invasif de réponse du patient à l’immunothérapie. Pour ce faire, deux techniques d’imagerie (IRM et TEP) ont été utilisées comme outils de suivi in vivo de la biodistribution de différentes populations de cellules immunitaires. La première étape de ce travail a été d’établir différents protocoles de marquage des cellules immunitaires. Pour l’approche TEP, les cellules immunitaires ont été marquées avec du Zirconium 89 ; quant à l’IRM, deux techniques de marquage ont été étudiées : la première utilise des nanoparticules de fer, l’autre des micelles chargées en Fluor 19. Après validation de leur non-toxicité, la sensibilité de chaque marquage a été évaluée in vitro dans un premier temps, puis in vivo dans un deuxième temps, permettant ainsi d’étudier la biodistribution des cellules immunitaires après différents types d’injections. Le marquage au Zirconium 89 a ensuite été testé sur différents modèles animaux d’immunothérapies (par exemple PD1/PDL1). Enfin, les marquages directs ne permettant pas un suivi optimal des cellules à long terme, une approche de marquage cellulaire utilisant des gènes rapporteurs a été envisagée. Il s’agissait de modifier le génome des cellules immunitaires afin qu’elles puissent exprimer une enzyme (par exemple la thymidine kinase virale HSV1-TK) ou un transporteur (tel que le transporteur d’iode NIS) permettant l’internalisation d’un traceur radioactif in vivo, et de pouvoir ainsi réaliser un marquage indirect des cellules. / Recent clinical trial results have demonstrated the efficacy of immunotherapy in cancer patients. This type of therapy involves treating cancer cells by stimulating the patient's immune defenses. The aim of this thesis project is to develop a biomarker of efficacy for this therapy, in order to better understand the biological mechanisms involved, and to have an early and non-invasive indicator of the patient’s response to immunotherapy. To do this, two imaging techniques (MRI and PET) were used as in vivo monitoring tools for the biodistribution of different populations of immune cells. The first step of this work was to establish different protocols for labeling immune cells. For the PET approach, the immune cells were labeled with Zirconium 89; and for MRI, two labeling techniques were studied: the first uses iron nanoparticles, and the other uses micelles loaded with Fluorine 19. After validation of their non-toxicity, the sensitivity of each labeling was evaluated in vitro, then in vivo in a second step, thus making it possible to study the biodistribution of the immune cells after different types of injections. The labeling with Zirconium 89 was then tested on different animal models of immunotherapies (PD1/PDL1 for example). Finally, since direct markings do not allow optimal cellular monitoring in the long term, a cell labeling approach using reporter genes has been considered. It involved modifying the genome of the immune cells so that they could express an enzyme (for example the viral thymidine kinase HSV1-TK) or a transporter (such as the NIS iodine transporter) allowing the internalization of a radioactive tracer in vivo, and thus be able to carry out indirect labeling of the cells.
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Synthèse de polyesters fluorés pour la formulation de nanocapsules comme agents de contraste ultrasonores / Synthesis of fluorinated polyesters for nanocapsules formulation as ultrasound contrast agents

Houvenagel, Sophie 07 November 2017 (has links)
Nous avons synthétisé des polymères possédant des terminaisons fluorées afin de formuler des nanocapsules comme agents de contraste ultrasonores (ACUs) pour l’imagerie des tumeurs. Ces nanocapsules sont composées d’un cœur de bromure de perfluorooctyle (PFOB), un liquide perfluoré biocompatible et échogène, et d’une coque polymère possédant trois blocs d’affinités différentes. Le bloc hydrophile de polyéthylène glycol (PEG) présent en surface des nanocapsules permet de prolonger leur temps de circulation dans le compartiment sanguin et de favoriser leur accumulation dans les tumeurs par l’effet de perméabilité et de rétention accrue. Le bloc hydrophobe de polylactide (PLA) permet de générer une coque dégradable plus stable que les membranes de lipides ou de tensioactifs qui composent les ACUs utilisés en clinique. Finalement, la terminaison fluorée permet de favoriser l’ancrage du polymère autour de la goutte de liquide perfluoré et d’augmenter l’échogénicité des nanocapsules. Deux stratégies différentes ont été développées pour introduire ce bloc fluoré. La première consistait à synthétiser un PLA terminé par un chaînon fluoré linéaire court (C3F7 à C13F27) et à le mélanger à un polymère dibloc PLA-PEG pour formuler les nanocapsules. Nous avons montré que l’efficacité d’encapsulation du PFOB augmente avec la longueur de chaîne fluorée jusqu’à C8F17. La deuxième stratégie consistait à synthétiser directement un polymère tribloc composé des trois parties PEG, PLA et fluorée sur la même chaîne, la partie fluorée étant constituée de 4 à 15 chaînons C8F17 pendants (structure en peigne). Des mesures de tension interfaciale ont montré que ces polymères triblocs s’adsorbent à l’interface PFOB/solvant organique et encapsulent le PFOB plus efficacement que le PLA-PEG non fluoré. La morphologie des capsules est fortement influencée par le nombre de chaînons fluorés présents dans le polymère et par la quantité de polymère utilisée lors de la formulation. Une masse élevée du polymère contenant 15 chaînons fluorés favorisera ainsi la formation de nanocapsules possédant plusieurs cœurs de PFOB. La diminution de la quantité de polymère fluoré a finalement permis de produire des capsules avec un seul cœur, une coque fine, et de forme légèrement ellipsoïdale. Ces capsules diffusent les ultrasons plus efficacement que les capsules de PLA-PEG non fluoré. Alors que la présence de chaînes de PEG atténue considérablement la réponse acoustique des capsules, l’addition des chaînons fluorés permet de contrebalancer cet effet. Cette amélioration provient de plusieurs paramètres : l’augmentation de la quantité de PFOB encapsulé, l’augmentation de la densité de la capsule, et la diminution de l’épaisseur de la coque des capsules. Par ailleurs, les polymères fluorés et leurs produits de dégradation n’induisent pas de cytotoxicité in vitro comparé à leurs analogues non fluorés. Ces nanocapsules apparaissent donc comme des agents de contraste prometteurs pour permettre de mieux visualiser les tumeurs par échographie. / We have synthesized polymers with fluorinated end chains to formulate nanocapsules as ultrasound contrast agents (UCAs) for tumor imaging. These nanocapsules are composed of a core of perfluorooctyl bromide (PFOB), a biocompatible and echogenic perfluorinated liquid, and a polymeric shell made of three blocks of different affinities. The hydrophilic block of poly(ethylene glycol) (PEG) at the surface of the nanocapsules allows increasing their circulation time in the blood and promoting their accumulation into tumors by the enhanced permeation and retention effect. The hydrophobic block of polylactide (PLA) allows generating a degradable shell with higher stability as compared to the surfactant- and lipid-based membranes of commercialized UCAs. Finally, the fluorinated block favors the wetting of the polymer around the perfluorinated liquid and improves the nanocapsules echogenicity. Two different strategies have been developed to introduce this fluorinated part. The first one consisted in synthesizing a PLA terminated by a short linear fluorinated chain (from C3F7 to C13F27) and mixing it with a PLA-PEG diblock polymer to formulate the nanocapsules. The encapsulation efficiency of PFOB was found to increase with the fluorinated chain length up to C8F17. The second strategy consisted in synthesizing directly a triblock polymer composed of the three parts (PEG, PLA and fluorinated) on the same chain, the fluorinated part consisting of 4 to 15 pendant C8F17 chains (with a comb-like structure). Interfacial tension measurements showed that these triblock polymers adsorb at the PFOB/organic solvent interface and encapsulate PFOB more efficiently than non-fluorinated PLA-PEG. The capsules morphology was strongly influenced by the number of fluorinated chains and the amount of polymer used for formulation. Formulation with a high quantity of the polymer containing 15 fluorinated pendants thus favored the formation of nanocapsules with several PFOB cores. Decreasing the fluorinated polymer quantity then allowed producing capsules with a single core, a thin shell, and a slightly ellipsoidal shape. These capsules were more efficient ultrasound scatterers than non-fluorinated PLA-PEG capsules. While the presence of PEG chains considerably attenuates the capsules acoustic response, addition of fluorinated chains seems to counterbalance this effect. Such improvement arises from several contributions: a higher encapsulated PFOB content, a higher density due to the presence of fluorinated chains, and a lower shell thickness. Furthermore, the fluorinated polymers and their degradation products did not induce any in vitro cytotoxicity as compared to their non-fluorinated analogues. These nanocapsules therefore appear as promising UCAs for tumor imaging.
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Modélisation du comportement dynamique d'un agent de contraste ultrasonore

Pauzin, Marie-Christine 03 November 2009 (has links) (PDF)
Les agents de contraste ultrasonore (ACU) sont des microbulles de gaz contenues dans une enveloppe biocompatible. Injectés par voie intraveineuse, ils permettent d'améliorer le contraste échographique. La mise au point de nouvelles techniques d'imagerie utilisant les ACU nécessite une connaissance fine de leur comportement dynamique. Un état de l'art comparatif des modèles théoriques, illustrés de résultats numériques, a motivé une étude du caractère non linéaire des équations de Rayleigh-Plesset, Hoff, et Marmottant. Les courbes amplitude-fréquence, obtenues à l'aide du logiciel MANLAB suite à la mise sous forme quadratique des équations, révèlent le caractère mollissant d'un ACU et permettent de quantifier l'influence de l'amortissement visqueux et de l'amplitude de l'excitation acoustique sur la réponse d'un ACU. Un modèle éléments finis (COMSOL MultiphysicsTM) est ensuite proposé pour évaluer la fréquence de résonance d'un ACU (dont l'enveloppe est modélisée par un corps viscoélastique) placé soit dans un milieu fluide infini, soit dans un milieu fluide semi-infini (présence d'une paroi rigide). Les résultats obtenus en milieu infini sont en accord avec ceux issus des modèles théoriques, validant ainsi le modèle numérique. Des études paramétriques ont été effectuées afin d'étudier l'influence du rayon de l'objet et des paramètres de l'enveloppe sur la fréquence de résonance. En présence d'une paroi, il a été mis en évidence que plus l'ACU est proche de celle-ci, plus sa fréquence de résonance diminue. Ce comportement est confirmé par les résultats expérimentaux parus récemment dans la littérature.

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