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Développement d'agents de contraste intelligents pour l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) / Development of smart magnetic resonance imaging (MRI) contrast agents

Chauvin, Thomas 16 April 2010 (has links)
L’Imagerie par Résonance Magnétique est une des techniques de diagnostic les plus performantes. Parmi les perspectives d’avenir, les applications en imagerie moléculaire avec l’utilisation d’agents de contraste intelligents sensibles à divers paramètres physico-chimiques sont particulièrement attrayantes.Dans cette thèse, nous présentons la synthèse et la caractérisation physico-chimique de nouveaux complexes de lanthanide dans le but de développer des agents de contraste sensibles à l’activité enzymatique ou la présence d’ions calcium. Les premiers complexes sont basés sur le concept de coupler un substrat spécifique à une enzyme par l’intermédiaire d’un bras auto-immolable, à un chélate de lanthanide macrocyclique. Les modifications de structure qui suivent le clivage du substrat et l’autodestruction du bras sont sensées induire des variations de relaxivité ou des propriétés CEST des complexes. Même si nous n'avons pas pu créer des agents de GdIII avec une réponse T1, plusieurs complexes d’YbIII ou d’EuIII montrent un important changement de leurs propriétés CEST après réaction enzymatique. Certains d'entre eux portant un bras dérivé pyridinique peuvent également agir comme des sondes optiques émettant dans le visible ou le proche infrarouge.Nous avons également développé un agent sensible au calcium en combinant un chélate de lanthanide macrocyclique avec une unité d’iminodiacetate permettant la coordination du calcium. Les complexes d’EuIIIet d’YbIII montrent une importante diminution de l’effet CEST en présence de Ca2+. L’utilisation en parallèle des deux complexes permet une approche ratiométrique où la réponse IRM détectée est indépendante de la concentration de l’agent. / Today, Magnetic Resonance Imaging is one of the most powerful diagnostic techniques in the clinics. Amongfuture perspectives, molecular imaging applications based on smart contrast agents which are responsive to various physico-chemical parameters, are particularly attractive. In this work, we present the synthesis and physico-chemical characterisation of novel lanthanide complexes with the aim of developing smart contrast agents for the detection of enzyme activity or calcium concentration.The complexes designed to give an MRI response to an enzyme are based on the original concept of coupling an enzyme-specific substrate to a macrocyclic LnIII chelate via a self-immolative linker. The structural changes following enzymatic cleavage of the substrate and destruction of the self-immolative armare expected to induce variation of the relaxivity or the CEST properties of the LnIII complexes. Though we failed creating GdIII agents with a T1 response upon enzymatic reaction, several YbIII or EuIII complexes were synthesized that provide an important change in their CEST properties. Some of them, bearing a pyridine-derivative arm which is an efficient sensitizer of lanthanide luminescence, act also as enzyme-responsive NIR or visible emitting optical probes.We have developed a Ca-responsive agent combining a DOTA-tetraamide LnIII chelator with animinodiacetate unit for calcium coordination. The EuIII and YbIII complexes show an important decrease in the CEST effect in response to Ca2+. The parallel application of the two complexes allows for ratiometric approaches where the detected MRI response is independent of the concentration of the agent.
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Development of lactate sensors and transfer to printed electronics / Développement de capteurs ciblant les lactates et transfert sur électronique imprimée

Scheiblin, Gaëtan 15 September 2016 (has links)
Le domaine de la bioélectronique a suscité beaucoup d’intérêt ces dernières décennies grâce à sa capacité à rapprocher les mondes de l’électronique et de la biologie. La découverte dans les années 70 des polymères conducteurs a permis de combler le fossé séparant les deux mondes. Parmi les dispositifs basés sur les polymères conducteurs, les transistors électrochimiques organiques (OECTs) ont été largement utilisés pour des applications biomédicales ou comme biocapteurs. L’amplification intrinsèque apportée par le système en fait une plateforme idéale pour mesurer des signaux soumis à de fortes perturbations. La conformabilité et la flexibilité sont des paramètres clés dans le développement de capteurs implantables ou portés sur la personne. Ainsi des capteurs imprimés flexibles basés sur la technologie OECT sont prometteurs pour ces types d’application. Parmi les métabolites présents dans les fluides biologiques, les lactates sont liés à la fatigue musculaire ou les infections. Détecter ce composant est donc intéressant pour de nombreuses applications. Dans ce travail de thèse, le développement de capteurs de lactate sérigraphiés basés sur la technologie des OECTs est étudié. Une attention particulière est portée sur la possibilité d’obtenir des capteurs tout solide pour des applications portées sur la personne. Sachant que la détection d’ion peut facilement être réalisée avec des OECTs, des travaux ont été menés pour développer des capteurs multi-cibles pour le pH, et les ions Na+ et NH4+. Ces études ouvrent le champ sur des applications de diagnostic rapide en utilisant des circuits complexes intégrant des OECTs. / The field of bioelectronics has raised many interest in the past decades due to the fact that it couples the worlds of electronics to biology. The discovery of conducting polymers in the 1970’s allowed to bridge the gap between the two worlds.Among conducting polymer based devices, the organic electrochemical transistor (OECT) has been widely used for biosensing and biomedical applications. The intrinsic amplification provided by the device make it ideal platform to record signals that suffers from low signal to noise ratio. Conformability and flexibility are key parameters for implantable and wearable sensors. Thus flexible printed OECTs based biosensors are promising devices for those applications. Among metabolites present in biological fluids, lactate levels are linked with muscle fatigue or infection. Sensing this metabolite is consequently relevant for many applications. In this work, the development of a screen-printed, OECT based lactate sensor is discussed. An accent was given to obtain a wearable sensor, by designing solid state device. Moreover, since the OECT can be easily transposed to ionic detection, efforts were made towards the development of multianalyte platforms to sense pH, K+ and NH4+ ions. Those development open the way for more complex platforms based on circuits integrating OECTs. Those platforms could be used for rapid diagnostic applications with OECTs.
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Complexes de lanthanide pour la détection d’activité enzymatique par IRM / Lanthanide complexes to detect enzymatic activity by MRI

Laine, Sophie 22 November 2016 (has links)
L’imagerie par résonnance magnétique trouve depuis ces dernières années des applications notables dans le domaine de l’imagerie moléculaire, qui représente un atout considérable pour l’investigation et la compréhension des processus biologiques. Des agents de contraste dits « intelligents » et spécifiques du processus physiologique que l’on souhaite détecter (pH, température, concentration en ion métallique, métabolite, etc.) sont alors développés. Cette thèse se concentre sur le développement et l’étude de nouveaux agents de contraste conçus pour la détection spécifique de l’activité enzymatique. Ces agents consistent en un complexe de lanthanide paramagnétique de type LnDO3A couplés par le biais d’un espaceur (auto-immolable par exemple) au substrat spécifique de l’enzyme ciblée. Après coupure du substrat par l’enzyme, la structure chimique de l’agent de contraste est modifiée entrainant des variations significatives de la relaxivité et des propriétés paraCEST des complexes. La caractérisation physico-chimique de certains complexes de Ln³⁺ et de Mn²⁺ a été réalisée. Les complexes de Gd³⁺ étudiés ont eu des réponses enzymatiques T1 prometteuses et les complexes de Ln³⁺ paramagnétiques étudiés (autres que Gd³⁺) ont montré une possible détection paraCEST de l’activité enzymatique. Les paramètres influençant l’effet CEST (structure moléculaire du complexe, choix du lanthanide, etc.) ont également été mis en évidence. Cependant la coupure enzymatique de certains composés reste encore à améliorer. / Over the past years, Magnetic Resonance Imaging has found significant applications in the field of molecular imaging, which is a considerable asset for investigating and understanding biological processes. Towards this objective, smart or responsive contrast agents (CA) which are specific of the physiological phenomenon that we aim to visualize (pH, temperature, metal ion concentration, metabolites, etc.) have been widely explored. This thesis focuses on the synthesis and the investigation of novel CAs designed for specific detection of enzyme activities. These CAs consist of a DO3A-type lanthanide chelate coupled via a spacer (e.g. a self-immolative linker) to an enzyme-specific substrate. After cleavage of the substrate by the enzyme, the CA’s chemical structure is modified leading to significant variations in the relaxivity or the paraCEST properties of the complexes. In this context, the physical chemical characterization of several Ln³⁺ and Mn²⁺ complexes has been achieved. Some Gd³⁺ complexes showed promising T1 responses while other paramagnetic Ln³⁺ complexes (Ln³⁺ = other than Gd³⁺) exhibited interesting paraCEST properties for enzymatic detection. The parameters affecting CEST properties (e.g. molecular structure of the complex, choice of lanthanide, etc.) have also been widely investigated. Nevertheless, the enzymatic cleavage of some compounds still need to be improved.
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Développement de sondes chimiluminescentes pour la détection d'activités enzymatiques / Development of chemiluminescent probes for the detection of enzymatic actvity

Solmont, Kathleen 16 March 2018 (has links)
Depuis plusieurs années, il est devenu plus aisé de détecter et d’étudier les mécanismes biologiques in cellulo grâce aux techniques d’imagerie optique que sont la fluorescence, la bioluminescence et la chimiluminescence. Bien que la fluorescence soit la technique la plus employée de nos jours, la bioluminescence et la chimiluminescence, qui sont la conséquence d’une cascade de réactions (bio)chimiques, sont très étudiées depuis quelques décennies. En effet, elles permettent de contourner la source des problèmes rencontrés dans l’utilisation d’un fluorophore : la lumière excitatrice. La chimiluminescence est par conséquent une méthode de choix pour s’affranchir de l’auto-fluorescence tissulaire. Le 1,2-dioxétane est un des motifs chimiluminescent qui, par décomposition, peut générer un état excité sur un fluorophore auquel il est connecté, autorisant ainsi sa luminescence intrinsèque. Ainsi, le but de ce projet de thèse a été de développer et d’étudier des nouvelles sondes chémiluminescentes à motif 1,2-dioxétane à coeurs naphtolique et phénolique, compatibles avec le vivant pour une détection ciblée de complexes enzymatiques. La stratégie envisagée passait par la préparation d'une plateforme chimiluminescente comportant un motif 1,2-dioxétane thermiquement stable, sur laquelle il est possible de faire varier le déclencheur (i.e. possibilité d'adapter cette plateforme à l'analyte ou événement que l'on souhaite détecter) et d'accrocher un fluorophore NIR. Deux méthodes ont été tentées : d’une part une greffe d’une version hydrosoluble d’un fluorophore connu (i.e. le Nile red) pour réaliser un transfert d’énergie à travers les liaisons (i.e. TBET), et d’autre part un couplage à un complexe de lanthanide permettant un transfert d’énergie à travers l’espace (i.e. CRET). / Since several years, it is easier to exploit biological phenomena in cellulo through technologies dealing with bioimaging. This method gathers fluorescence, bioluminescence and chemiluminescence. Even though fluorescence is the most employed technic, bioluminescence and chemiluminescence, being the consequence of (bio)chemical reaction, have been widely studied for decades. In fact, they can avoid the main problems encountered in fluorophore use: exciting light. Chemiluminescence is thus the appropriate approach to avoid biological autofluorescence. 1,2-dioxetane is one of the moieties that, upon decomposition, can generate an excited state on a connected fluorophore, giving rise to its intrinsic luminescence. The aim of our project was to develop and study new 1,2-dioxetan chemiluminescent probes based on phenol or naphthol moieties, for targeted enzymatic complexes detection with in cellulo and in vivo bioimaging. The strategy relied on the synthesis of chemiluminescent scaffolds comprising thermally stable 1,2-dioxetan, on which the trigger and the connected NIR fluorophore can be easily diversified. Two methods have been attempted: 1) coupling to a water-soluble version of a known fluorophore (i.e. Nile red) allowing an energy transfer through bonds (i.e. TBET) 2) connection with a lanthanide complex giving rise to an energy transfer through space (i.e. CRET).

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