Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine multifaktoriell bedingte Autoimmunerkrankung, die durch entzündlichen Gelenksbefall charakterisiert ist. Unter fehlender oder ungenügender therapeutischer Intervention nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf, der zu Gelenkdestruktionen und damit zu zunehmender Behinderung, sowie Arbeitsunfähigkeit führt. Neben den Einschränkungen in der Gelenkfunktion können in jedem Krankheitsstadium Allgemeinsymptome und vielfältige extraartikuläre Manifestationen auftreten, sodass die Erkrankung mit einer verkürzten Lebenserwartung bzw. erhöhter Mortalität assoziiert ist. Obwohl in den letzten Jahren deutliche Fortschritte in der Therapie erzielt wurden, ist eine definitive Heilung nicht möglich. Gemäß der EULAR-Guidelines von 2019 ist Methotrexat (MTX) weiterhin als „anchor drug“ in der RA das Erstlinienmedikament der Wahl. Bei Therapieversagen von MTX und dem Fehlen von negativen Prognoseparametern kann als Zweitlinientherapie ein anderes konventionelles DMARD (csDMARD) in Monotherapie oder Kombination eingesetzt werden. Eine der Optionen ist Leflunomid (LEF), das in Studien seine Wirksamkeit als DMARD und seine Überlegenheit gegenüber Placebo bewiesen hat. Es ist aber nach wie vor nicht wirklich geklärt, ob Patienten im klinischen Alltag tatsächlich von einer Therapie mit LEF oder LEF/MTX profitieren, insbesondere nach dem Versagen einer Erstlinientherapie mit MTX. Dazu wurde in der vorliegenden Untersuchung der Alltagseinsatz und Nutzen von LEF sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit MTX analysiert. Es handelt sich um eine historisch prospektive Kohortenstudie mit Patienten der Rheumatologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Dresden. Es erfolgte die Einteilung der Studienkohorte (n=158) in zwei Untergruppen. In der erweiterten LEF-Kohorte (eLEF) befanden sich alle Patienten, welche zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen 2007 und 2015 mit LEF (n=103) oder mit LEF/MTX (n=49) behandelt worden waren. In der post MTX-Kohorte (pMTX-Gruppe) befanden sich alle Patienten, die nach dem Versagen einer Erstlinientherapie mit MTX zwischen 2007 und 2015 mit LEF (n=39) oder LEF/MTX (n=16) als Zweitlinientherapie behandelt worden waren. Es wurde das Therapieüberleben mittels Kaplan-Meier-Kurven, sowie der klinische Verlauf im ersten Jahr mittels Scoresystemen (CDAI) erfasst. Zudem wurden Nebenwirkungen, Absetzgründe und radiographischer Progress analysiert.
Sowohl in der eLEF-Gruppe als auch in der pMTX-Gruppe lag ein signifikant schlechteres Gesamttherapieüberleben in Kombinationstherapie von LEF/MTX im Vergleich zur Monotherapie mit LEF vor (eLEF p=0,004; pMTX p=0,002; Signifikanzniveau p=0,05). Im klinischen Verlauf zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, lediglich der Startscorewert der Kombinationstherapie war signifikant höher als unter Monotherapie. Beide Therapieregime konnten eine durchschnittliche Verbesserung von moderater zu niedriger Krankheitsaktivität, aber nicht bis in Remission erreichen. Insgesamt lag eine hohe Abbrecherzahl innerhalb des ersten Behandlungsjahres unabhängig vom Therapieregime vor. Der wichtigste Absetzgrund war (außer in der pMTX-Gruppe unter LEF/MTX) Wirkversagen, von dem etwa jeder zweite Patient betroffen war. Der andere wesentliche Absetzgrund waren Nebenwirkungen, hier war etwa jeder vierte bis fünfte Patient betroffen. Zudem traten unter Kombinationstherapie mehr Nebenwirkungen als unter Monotherapie auf. Radiographischer Progress spielte in der vorliegenden Kohorte keine relevante Rolle. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie Hinweise, dass die Kombinationstherapie der Monotherapie nicht überlegen ist. Daher wäre durchaus vertretbar, bei einem Therapiewechsel primär eine Monotherapie anzustreben, was sich unter Berücksichtigung des langjährigen Therapiebedarfs und des höheren Patientenalters positiv auf Interaktionen mit anderen Medikamenten, auf Nebenwirkungen und auf die Compliance der Patienten auswirken könnte. Zugleich könnten Kosten gespart werden. Aufgrund des längerfristig nicht überzeugenden Verlaufes, sollte ein Wechsel auf ein zweites csDMARD (oder die Etablierung einer Kombinationstherapie) nach Versagen von MTX entsprechend der Leitlinien der EULAR nur bei Fehlen negativer Prognosefaktoren und in höherem Lebensalter, sowie mit einem engmaschigen Therapiemonitoring (klinisch, laborchemisch, radiologisch) erfolgen. Dennoch ist bei weltweitem Auftreten der Erkrankung die Medikation mit LEF weiterhin eine preisgünstigere Alternative für die Länder, wo zusätzliche Ressourcen knapp sind.:Inhaltsverzeichnis V
Abbildungen VIII
Tabellen X
Glossar XII
Akürzungsverzeichnis XIX
1 Einleitung und Fragestellung 1
2 Die Rheumatoide Arthritis (RA) 3
2.1 Epidemiologie 3
2.2 Ätiologie 4
2.2.1 Genetische Veränderungen 4
2.2.2 Epigenetische Veränderungen 5
2.2.3 Nicht genetische Faktoren/Umwelt 5
2.3 Pathophysiologie/Pathogenese 8
2.3.1 Synovium 8
2.3.2 Weitere Antikörper 12
2.3.3 Krankheitsverlauf 12
2.4 Klinisches Bild 14
2.4.1 Gelenkbefall 14
2.4.2 Differentialdiagnosen 16
2.4.3 Extraartikuläre Manifestationen 19
2.4.4 Sonderformen 23
2.5 Diagnostik 23
2.5.1 Labor 24
2.5.2 Bildgebung 25
2.6 Therapie 27
2.6.1 Medikamentöse Basistherapie 27
2.6.2 Weitere Aspekte zum Einsatz von bDMARDs/ tsDMARDs 32
2.6.3 Einschätzung der Krankheitsaktivität 33
2.6.4 Ko-Medikation und begleitende nichtmedikamentöse Therapien 36
2.7 Prognose 37
2.7.1 Komorbiditäten 39
2.7.2 Mortalität 40
3 Leflunomid (LEF) 42
3.1 Wirkmechanismus 42
3.2 Pharmakologische Aspekte 43
3.3 Arzneimittelinteraktionen 44
3.4 Wirksamkeit 45
3.4.1 Klinisch 45
3.4.2 Radiologischer Progress 46
3.4.3 Kombinationstherapien 47
3.5 Nebenwirkungen 48
3.5.1 Spezielle Nebenwirkungen 49
3.6 Praktische Anwendung 55
3.7 Kontraindikationen 56
4 Studienergebnisse 58
4.1 Material und Methoden 58
4.2 Patientenpool und Vergleichsgruppen 59
4.2.1 Weitere Subgruppen 64
4.2.2 Patientencharakteristika 66
4.2.3 Nachverfolgung 67
4.3 Therapieüberleben 68
4.3.1 Ergebnisübersicht: Therapie- und Patientengruppen 68
4.3.2 Ergebnisübersicht möglicher Einflussfaktoren 69
4.4 Therapieverlauf im ersten Jahr 78
4.4.1 Ergebnisübersicht CDAI 78
4.4.2 Ergebnisübersicht SDAI 80
4.4.3 Ergebnisübersicht DAS28 81
4.4.4 Entzündungsparameter 83
4.4.5 Therapiewirksamkeit und Therapieabbruch 87
4.4.6 Vorliegen von Prognosefaktoren 89
4.5 Nebenwirkungen 93
4.5.1 Ergebnisübersicht eLEF-Gruppe 93
4.5.2 Ergebnisübersicht pMTX 96
4.6 Absetzgründe 100
4.6.1 Ergebnisübersicht 100
4.7 Röntgenprogress 103
4.7.1 Ergebnisübersicht 103
5 Interpretation und Diskussion 105
5.1 Therapieüberleben 105
5.2 Therapieverlauf im ersten Jahr 108
5.3 Nebenwirkungen 111
5.4 Therapievergleiche 113
5.5 Röntgenprogress 115
6 Schlussfolgerung 117
7 Anhang 120
7.1 Zusäzliche Abbildungen zu Kapitel 2 120
7.2 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 4 122
7.2.1 LEF-Erstlinie 122
7.2.2 Therapieüberleben: Zusätzliche Vergleiche in Abhängigkeit der Therapie 123
7.2.3 Therapieüberleben in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Kombinationstherapie 126
7.2.4 Therapieverlauf im ersten Jahr: Statistische Tests 128
7.2.5 Zusammenhang zwischen CRP bzw. BSG und CDAI für pMTX 133
7.2.6 Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom Serostatus 134
7.2.7 pMTX-LM-L-Gruppe 135
7.3 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 5 136
7.3.1 LEF und Prednisolon 136
8 Literaturverzeichnis 139 / Rheumatoid arthritis (RA) is a multifactorial autoimmune disease characterized by inflammatory joint involvement. In the absence or inadequacy of therapeutic intervention, the disease takes a progressive course, leading to joint destruction, increasing disability, and incapacity to work. In addition to limitations in joint function, general symptoms and multiple extra-articular manifestations may occur at any stage of the disease, so that the disease is associated with a shortened life expectancy and increased mortality. Although significant advances in therapy have been made in recent years, a definitive cure is not possible. According to the 2019 EULAR guidelines, Methotrexate (MTX) remains the first-line drug of choice as the 'anchor drug' in RA. In case of treatment failure of MTX and the absence of poor prognostic factors, another conventional DMARD (csDMARD) can be used as second-line therapy in monotherapy or combination. One of the options is Leflunomide (LEF), which has demonstrated its efficacy as a DMARD and its superiority to placebo in trials. However, it is still not really clear whether patients actually benefit from therapy with LEF or LEF/MTX in daily clinical practice, especially after failure of first-line therapy with MTX. To this end, the present study analyzed the everyday use and benefit of LEF both in monotherapy and in combination with MTX. It is a historical prospective cohort study with patients of the Rheumatologic Outpatient Clinic of the University Hospital of Dresden. The study cohort (n=158) was divided into two subgroups. The extended LEF cohort (eLEF) included all patients who had been treated with LEF (n=103) or with LEF/MTX (n=49) at any time between 2007 and 2015. The post MTX cohort (pMTX group) included all patients who had been treated with LEF (n=39) or LEF/MTX (n=16) as second-line therapy after failure of first-line MTX between 2007 and 2015. Treatment survival was assessed using Kaplan-Meier curves, and clinical outcome in the first year was assessed using scoring systems (CDAI). In addition, side effects, discontinuation reasons, and radiographic progression were analyzed. In both the eLEF group and the pMTX group, there was a significantly worse overall therapy survival in combination therapy of LEF/MTX compared to monotherapy with LEF (eLEF p=0.004; pMTX p=0.002; significance level p=0.05). There were no significant differences in the clinical course, only the start score of the combination therapy was significantly higher than under monotherapy. Both therapy regimens were able to achieve an average improvement from moderate to low disease activity, but not to remission. Overall, a high dropout rate was present within the first year of treatment regardless of the therapy regimen. The main discontinuation reason (except in the pMTX group on LEF/MTX) was efficacy failure, affecting approximately one in two patients. The other major reason for discontinuation was side effects, affecting approximately one in four to five patients. In addition, more side effects occurred with combination therapy than with monotherapy. Radiographic progression did not play a relevant role in the present cohort. In summary, the present study shows some evidence that combination therapy is not superior to monotherapy. Therefore, it would be quite justifiable to aim primarily for monotherapy when changing therapy, which could have a positive effect on interactions with other drugs, on side effects, and on patient compliance, taking into account the long-term need for therapy and the higher patient age. At the same time, costs could be saved. Due to the unconvincing course in the longer term, a switch to a second csDMARD (or the establishment of a combination therapy) after failure of MTX should, according to the EULAR guidelines, only be made in the absence of poor prognostic factors and at an higher age, as well as with close-meshed therapy monitoring (clinical, laboratory, radiological). Nevertheless, with worldwide occurrence of the disease, medication with LEF continues to be a less expensive alternative for countries where additional resources are scarce.:Inhaltsverzeichnis V
Abbildungen VIII
Tabellen X
Glossar XII
Akürzungsverzeichnis XIX
1 Einleitung und Fragestellung 1
2 Die Rheumatoide Arthritis (RA) 3
2.1 Epidemiologie 3
2.2 Ätiologie 4
2.2.1 Genetische Veränderungen 4
2.2.2 Epigenetische Veränderungen 5
2.2.3 Nicht genetische Faktoren/Umwelt 5
2.3 Pathophysiologie/Pathogenese 8
2.3.1 Synovium 8
2.3.2 Weitere Antikörper 12
2.3.3 Krankheitsverlauf 12
2.4 Klinisches Bild 14
2.4.1 Gelenkbefall 14
2.4.2 Differentialdiagnosen 16
2.4.3 Extraartikuläre Manifestationen 19
2.4.4 Sonderformen 23
2.5 Diagnostik 23
2.5.1 Labor 24
2.5.2 Bildgebung 25
2.6 Therapie 27
2.6.1 Medikamentöse Basistherapie 27
2.6.2 Weitere Aspekte zum Einsatz von bDMARDs/ tsDMARDs 32
2.6.3 Einschätzung der Krankheitsaktivität 33
2.6.4 Ko-Medikation und begleitende nichtmedikamentöse Therapien 36
2.7 Prognose 37
2.7.1 Komorbiditäten 39
2.7.2 Mortalität 40
3 Leflunomid (LEF) 42
3.1 Wirkmechanismus 42
3.2 Pharmakologische Aspekte 43
3.3 Arzneimittelinteraktionen 44
3.4 Wirksamkeit 45
3.4.1 Klinisch 45
3.4.2 Radiologischer Progress 46
3.4.3 Kombinationstherapien 47
3.5 Nebenwirkungen 48
3.5.1 Spezielle Nebenwirkungen 49
3.6 Praktische Anwendung 55
3.7 Kontraindikationen 56
4 Studienergebnisse 58
4.1 Material und Methoden 58
4.2 Patientenpool und Vergleichsgruppen 59
4.2.1 Weitere Subgruppen 64
4.2.2 Patientencharakteristika 66
4.2.3 Nachverfolgung 67
4.3 Therapieüberleben 68
4.3.1 Ergebnisübersicht: Therapie- und Patientengruppen 68
4.3.2 Ergebnisübersicht möglicher Einflussfaktoren 69
4.4 Therapieverlauf im ersten Jahr 78
4.4.1 Ergebnisübersicht CDAI 78
4.4.2 Ergebnisübersicht SDAI 80
4.4.3 Ergebnisübersicht DAS28 81
4.4.4 Entzündungsparameter 83
4.4.5 Therapiewirksamkeit und Therapieabbruch 87
4.4.6 Vorliegen von Prognosefaktoren 89
4.5 Nebenwirkungen 93
4.5.1 Ergebnisübersicht eLEF-Gruppe 93
4.5.2 Ergebnisübersicht pMTX 96
4.6 Absetzgründe 100
4.6.1 Ergebnisübersicht 100
4.7 Röntgenprogress 103
4.7.1 Ergebnisübersicht 103
5 Interpretation und Diskussion 105
5.1 Therapieüberleben 105
5.2 Therapieverlauf im ersten Jahr 108
5.3 Nebenwirkungen 111
5.4 Therapievergleiche 113
5.5 Röntgenprogress 115
6 Schlussfolgerung 117
7 Anhang 120
7.1 Zusäzliche Abbildungen zu Kapitel 2 120
7.2 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 4 122
7.2.1 LEF-Erstlinie 122
7.2.2 Therapieüberleben: Zusätzliche Vergleiche in Abhängigkeit der Therapie 123
7.2.3 Therapieüberleben in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Kombinationstherapie 126
7.2.4 Therapieverlauf im ersten Jahr: Statistische Tests 128
7.2.5 Zusammenhang zwischen CRP bzw. BSG und CDAI für pMTX 133
7.2.6 Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom Serostatus 134
7.2.7 pMTX-LM-L-Gruppe 135
7.3 Zusäzliche Analysen zu Kapitel 5 136
7.3.1 LEF und Prednisolon 136
8 Literaturverzeichnis 139
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:86448 |
| Date | 12 July 2023 |
| Creators | Weigt, Gundula |
| Contributors | Aringer, Martin, Burkhardt, Harald, Technische Universität Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German, German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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