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Previous issue date: 2013-02-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Cancer, a complex genetic disease is usually the result of a multifactor process which leads to successive gene changes affecting proliferation, differentiation, and cell death. Natural products are widely used in cancer therapy, and they continue to be a promising source for new anticancer agents. Croton polyandrus Spreng., known popularly as croton de tabuleiro is rarely (either in of phytochemical or pharmacological terms) reported in the literature. Recent studies have shown its antifungal activity, but no in vitro antitumor effects for the leaf s essential oil (whose major component is p-cymene), have been reported. The present study aimed to evaluate the essential oil, extracted from the leaves of C. polyandrus (O.E.C.) for in vivo antitumor activity and toxicity. Hemolysis assay with mouse erythrocytes obtained a CH50 value of 141.0 μg/mL, suggesting moderate cytotoxicity for non-tumor cells that are typically affected during cancer therapy. In acute toxicological testing with mice, the estimated LD50 was 447.18 mg/kg. When O.E.C. was acutely administrated, CNS depressive effects were observed as well as reductions in the body weights of the animals with dosages at 250 and 375 mg/kg. Although not displaying in vitro antitumor activity, as also demonstrated for ascites carcinoma cells in the Ehrlich cytotoxicity assay (IC50 = 270.6μg/ml), O.E.C. showed significant in vivo activity, in the same cell line after nine days of treatment with 100 and 150 mg/kg oil, this considering the parameters of volume, weight and tumor cell viability. There was no significant difference between the effect produced by the oil at doses of 100 and 150 mg/kg, and that produced by 5-FU (the standard drug treatment) at 25 mg/kg. There was a significant increase in the percentage of cells found in either late apoptosis or necrosis after nine days of treatment using both doses of oil. While analyzing the distribution of cells during differing phases of the cell cycle, it was observed that O.E.C. induced cycle arrest at the G0/G1 phase, and increased the sub-G1 fraction, suggesting an induction of cell death through apoptosis. There was also an increase in the median survival rate for the animals with transplanted Ehrlich tumor. The toxicological analyzes revealed (after nine days of treatment) reductions in body weight, increased activity of transaminases (AST and ALT), and hematological changes suggestive of anemia. A decrease was seen in the leukocyte and lymphocyte counts, and a thymus index reduction, which together suggest the immunosuppressive effects commonly observed after anticancer therapy. Histopathologic analysis confirmed O.E.C. hepatotoxicity at 150 mg/kg. However, the damage was moderate and reversible, and O.E.C. did not induce an increase in micronucleated erythrocytes, implying non-genotoxicity. The results for O.E.C. indicate antitumor activity in vivo with moderate toxicity, thus suggesting further preclinical study. / O câncer é uma doença genética complexa, geralmente resultado de um processo multifatorial, que ocasiona alterações sucessivas em genes relacionados à proliferação, diferenciação e morte celular. Produtos naturais são amplamente utilizados na terapia do câncer e continuam representando uma fonte promissora para a descoberta de novos agentes antineoplásicos. Croton polyandrus Spreng. é conhecida popularmente como croton de tabuleiro e é pouco relatada na literatura tanto do ponto de vista fitoquímico como farmacológico. Dados recentes mostram que o componente majoritário do óleo essencial das folhas dessa espécie é o p-cimeno, e que o referido óleo apresenta atividade antifúngica, mas não possui efeito antitumoral in vitro. Esse trabalho teve como objetivo avaliar a atividade antitumoral in vivo e toxicidade do óleo essencial das folhas de C. polyandrus (O.E.C.). No ensaio de hemólise em eritrócitos de camundongos foi obtido um valor de CH50 de 141,0 μg/mL, o que sugere moderada citotoxicidade nesse tipo de célula não tumoral, que é comumente afetada na terapia antineoplásica. No ensaio toxicológico agudo em camundongos o valor estimado da DL50 foi 447,18 mg/kg. Após administração aguda do O.E.C. foram observados efeitos depressores do SNC, bem como redução no peso corporal dos animais tratados com 250 e 375 mg/kg do óleo. Apesar de não apresentar atividade antitumoral in vitro, como também demonstrado no ensaio de citotoxicidade em células de carcinoma ascítico de Ehrlich (CI50 = 270,6 μg/mL), O.E.C. mostrou significante atividade in vivo na mesma linhagem celular, após nove dias de tratamento com 100 e 150 mg/kg do óleo, considerando-se os parâmetros volume, peso e viabilidade das células tumorais. Não houve diferença significante entre o efeito produzido pelo óleo nas doses de 100 e 150 mg/kg e àquele produzido pelo 5-FU (droga padrão) - 25 mg/kg. Houve um aumento significante na porcentagem de células em apoptose tardia/necrose após o tratamento de nove dias com ambas as doses do óleo. Na análise da distribuição das células nas diferentes fases do ciclo celular, foi observado que O.E.C. induziu parada do ciclo na fase G0/G1 e aumento da fração sub-G1, o que sugere indução de morte celular por apoptose. Observou-se ainda, aumento na média de sobrevida dos animais transplantados com tumor de Ehrlich. As análises toxicológicas indicam que, após nove dias de tratamento com O.E.C. foi observado redução no peso corporal, aumento da atividade das transaminases (AST e ALT) e alterações hematológicas sugestivas de anemia. Ainda, foi observada diminuição na contagem de leucócitos e linfócitos, bem como redução no índice de timo, dados esses que em conjunto sugerem imunossupressão, efeito comumente observado após terapia antineoplásica. A análise histopatológica confirmou o indício de hepatotoxicidade, especialmente para a dose de 150 mg/kg do O.E.C., entretanto, os danos foram considerados moderados e reversíveis. O.E.C. não induziu aumento na quantidade de eritrócitos micronucleados, no ensaio do micronúcleo, o que indica ausência de genotoxicidade. Portanto, é possível inferir que o O.E.C. apresenta atividade antitumoral in vivo com moderada toxicidade, o que não representa um fator limitante para a continuação de seus estudos pré-clínicos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/6760 |
| Date | 28 February 2013 |
| Creators | Pessoa, Déborah Ribeiro |
| Contributors | Branco, Marianna Vieira Sobral Castello |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, UFPB, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -3526991091727869, 600, 600, 600, 600, 1949513326075358303, 700814650651154363, 2075167498588264571 |
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