Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu
einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3-
Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die
SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt
werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3,
der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher
wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem
alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen
ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli
und Belohnungsreizen.
In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation
Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein
Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer
Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im
Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen
Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und
Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter
zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt.
In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3-
Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien
hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und
Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer
veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch
maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen
Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten
Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden,
was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal
umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen.
Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3-
Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege
und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen
Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine
Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3-
Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen. / This thesis is dedicated to the investigation of a genomic copy number variant (CNV) which
leads to a duplication of the SLC2A3 gene. The effects of the SLC2A3 duplication were
examined in cell culture models and by imaging genetics. The SLC2A3 duplication is associated
with ADHD on a population level (Merker et al. 2017). SLC2A3 encodes the neuronal glucose
transporter GLUT3 which mediates processes of neurotransmitter release and synaptogenesis
and therefore is crucial for brain development. Dysfunctional mechanisms of hunger regulation
and an altered neural reactivity towards emotional and reward associated stimuli are possible
endophenotypic end points based on an altered glucose metabolism.
In two peripheral cell models the SLC2A3 duplication could be shown to lead to a
significant increase in basal SLC2A3 mRNA expression levels. On protein level, however, the
expression did not differ. Metabolic cell stress induced by cell starving and low glucose
concentrations in cell culture media led to a significant increase of SLC2A3 expression
differences between duplication and control cell lines. It was concluded that in states of
decreased cellular energy supply the SLC2A3 duplication triggers an overcompensation of
glucose uptake.
Adult ADHD patients with SLC2A3 duplication were compared to ADHD patients and
healthy controls each with 2 gene copies of SLC2A3 by means of fMRI regarding event related
neural activity towards emotional stimuli and food cues. It could be shown, that the SLC2A3
duplication leads to an altered reactivity towards high caloric food cues which was indicated by
a multivariate neural response pattern and relative underestimation of calories of high caloric
food. The whole brain univariate standard analysis showed no significant group differences.
Therefore, it was concluded that under the experimental conditions the SLC2A3 duplication
does not induce alterations in focal brain activity.
This work shows that the SLC2A3 duplication is associated with an increase in SLC2A3
gene expression with so far unknown consequences on downstream metabolic pathways.
Furthermore the SLC2A3 duplication leads to a complex change in neural response that can not
be described by a linear association. Further investigation on cellular level and extension of the imaging studies might elucidate the contribution of the SLC2A3 duplication to the
endophenotypic variance in ADHD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-wuerzburg.de/oai:opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de:15418 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Ziegler, Georg Christoph |
| Source Sets | University of Würzburg |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralthesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/doku/lic_mit_pod.php, info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.2377 seconds