La xénophagie est une forme d'autophagie sélective permettant de capture des pathogènes dans les autophagosomes et de les dégrader dans les autolysosomes. Cette sélectivité est assurée par une famille de protéines ; les récepteurs autophagiques qui reconnaissent des substrats cytosoliques d'un côté et les membres de la famille LC3 ancrés dans la membrane de l'autophagosome de l'autre. Parmi ces récepteurs, NDP52 cible la bactérie Salmonella Typhimurium vers l'autophagie.Nous décrivons un rôle nouveau et inattendu pour NDP52 ; assurer la maturation d'autophagosomes durant l'infection par Salmonella mais aussi durant l'autophagie basale. De manière intéressante, ce rôle de NDP52 dans la maturation est indépendant de son rôle dans le ciblage de la bactérie puisque ces fonctions nécessitent des domaines et des partenaires moléculaires de NDP52 distincts. Nous montrons aussi que d'autres récepteurs peuvent participer à la maturation comme Optineurine. Ce travail montre donc que NDP52 assure deux rôles durant la xénophagie en ciblant les bactéries vers les autophagosomes en formation puis en promouvant la maturation de l'autophagosome. De plus, nous proposons aussi un possible mécanisme de régulation de ces deux fonctions par des modifications post-traductionnelles des récepteurs autophagiques.Ce travail démontre que les récepteurs autophagiques jouent des rôles au-delà du ciblage des pathogènes qui sont aussi cruciaux pour une xénophagie efficace. De plus, les récepteurs autophagiques sont aussi nécessaires pour le déroulement de l'autophagie basale. Ces travaux offrent une nouvelle compréhension de la régulation moléculaire de l'autophagie et de la xénophagie / Xenophagy relies on the ability of the autophagy process to selectively entrap intracellular pathogens within autophagosomes to degrade them into autolysosomes. The selectivity of the process relies on proteins named autophagy receptors that share the ability to recognise cytosolic cargos on one hand and autophagosome-bound members of the ATG8 family on the other. Among autophagy receptors NDP52 has been described to target Salmonella Typhimurium to the growing autophagosome. We describe a new unexpected role for NDP52, as this receptor also regulates the maturation of Salmonella-containing autophagosomes and during ongoing autophagy. Interestingly, the role of NDP52 in maturation is independent from its role in targeting as they rely on different binding domains and protein partners. We also show that other autophagy receptors also mediate autophagosome maturation such as Optineurin. Therefore, our work shows that NDP52 plays a dual function during xenophagy first by targeting bacteria to growing autophagosomes and then by assuring autophagosome maturation. Moreover, we also provide insights as to how these dual roles are regulated by post-translational modifications of autophagy receptors.This work demonstrates that autophagy receptors have other roles beyond pathogen targeting that are also crucial for an efficient xenophagy. Moreover, autophagy receptors are also necessary for autophagy completion in uninfected cells. These results strengthen our understanding of both ongoing autophagy and xenophagy molecular mechanisms
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016LYSE1138 |
| Date | 20 September 2016 |
| Creators | Verlhac, Pauline |
| Contributors | Lyon, Faure, Mathias |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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