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Caracterização dos mecanismos de ação da imunoterapia intravesical com P-MAPA envolvendo as vias de sinalização dor receptores Toll-like (TLR) 2 e 4 na progressão do câncer de bexiga não-músculo invasivo /

Orientador: Wagner José Fávaro / Banca: Cintia Yuri Matsumura / Banca: Flávio de Oliveira Lima / Resumo: Agonistas dos receptores Toll-like (TLRs) podem representar candidatos promissores a serem desenvolvidos como medicamentos contra o câncer. Atualmente, a terapia mais eficaz para o câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo (CBNMI) é a imunoterapia com BCG (Bacillus Calmette-Guerin), embora sua utilização esteja limitada a efeitos colaterais de intensidades variadas. Diante deste cenário destaca-se o P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citoxicidade, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. Assim, os objetivos principais deste estudo foram caracterizar os efeitos histopatológicos e moleculares da imunoterapia intravesical com P-MAPA envolvendo as vias de sinalização dos TLRs 2 e 4 no tratamento do CBNMI induzido quimicamente em camundongos selvagens (wild type - WT) e knockouts (-/-) para TLR4 e MyD88. Os efeitos da imunoterapia com P-MAPA foram comparados com o tratamento com BCG. Foram utilizados 20 camundongos fêmeas de cada linhagem (WT, TLR4-/- e MyD88-/-), todos com 60 dias de idade e mantidos no Centro de Medicina Nuclear da Faculdade de Medicina/USP - São Paulo. Os animais foram divididos em 4 grupos de 5 animais, para cada linhagem: Grupo Controle (CTL): recebeu uma dose intravesical de solução fisiológica por 3 semanas consecutivas; Grupo MNU: recebeu uma dose intravesical de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, totalizando 3 doses; Grupo MNU+BCG: recebeu uma dose intravesical de BCG por 3 semanas consecutivas; Grupo MNU+P-MAPA: recebeu uma dose intravesical de P-MAPA por 3 semanas consecutivas. Após 09 semanas de experimento, as bexigas urinárias foram coletadas e submetidas às análises histopatológicas e Western Blotting. O presente trabalho demonstrou que a imunoterapia com P-MAPA promoveu distinta ativação do sistema imune inato mediada por TLRs 2 e 4 em relação ao BCG, resultando no aumento da via de sinalização para... / Abstract: Compounds that are able to act as Toll-like receptors (TLRs) agonists may represent promising candidates to be developed as drugs against cancer. Currently, the most effective therapy for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is immunotherapy with BCG (Bacillus Calmette-Guerin) associated with transurethral resection. However, the use of BCG is associated with side effects of varying strengths and in this scenario highlights the P-MAPA, which in great versatility and minimal cytotoxicity, opens a new perspective for fighting certain types of cancers, including NMIBC. Thus, the main objectives of this study were to characterize the histopathological and molecular effects of intravesical immunotherapy with P-MAPA involving the signaling pathways of TLRs 2 and TLR4 in the NMIBC treatment chemically induced in Wild Type mice (Wild Type - WT) and knockouts (-/-) for TLR4 and MyD88. The effects of P-MAPA immunotherapy were compared with BCG treatment. It were utilized 20 female mice of each strain (WT, TLR4 -/- and MyD88 -/-), all with 60 days of age and kept in the Nuclear Medicine Center, School of Medicine / USP - São Paulo. The animals were divided into 4 groups of 5 animals for each strain: Control Group (CTL): received intravesical dose of saline for 3 consecutive weeks; MNU Group: received a intravesical dose of N-methyl-N-Nitrosourea (MNU) every 15 days, a total of 3 doses; MNU+BCG Group: received received intravesical dose of BCG for 3 consecutive weeks; MNU+P-MAPA Group: received intravesical dose of P-MAPA for 3 consecutive weeks. After 09 weeks of experiment, urinary bladders were collected and submitted to histopathological and Western blotting analysis. The present study showed that P-MAPA immunotherapy led to distinct activation of the innate immune system TLR2 and 4-mediated when compared to BCG, resulting in increased signaling pathway for interferon (TRIF, IRF3, IFN-α and IFN-γ ) and restoration of the p53 protein ... / Mestre

Identiferoai:union.ndltd.org:UNESP/oai:www.athena.biblioteca.unesp.br:UEP01-000840998
Date January 2014
CreatorsRocha, Ana Beatriz Missio Vieira da.
ContributorsUniversidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Instituto de Biociências (Campus de Botucatu).
PublisherBotucatu,
Source SetsUniversidade Estadual Paulista
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
Typetext
Format60 f.
RelationSistema requerido: Adobe Acrobat Reader

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