Tenint
en
compte
que
l’edat
és
el
principal
factor
de
risc
per
patir
deteriorament
cognitiu,
elucidar
si
els
factors
que
prolonguen
la
vida
també
poden
prevenir,
retardar
o
contrarestar
la
disfunció
neuronal
associada
a
l’envelliment
o
a
processos
neurodegeneratius
esdevé
un
gran
repte
amb
importants
implicacions
terapèutiques.
Així
doncs,
en
el
context
d’aquesta
tesi
centrada
en
la
búsqueda
de
factors
neuroprotectors
per
retardar
la
progressió
del
deteriorament
cognitiu
associat
a
l’edat,
i
en
particular
hem
caracteritzat
l’expressió
de
Klotho,
un
gen
anti-‐envelliment,
en
cervell.
Per
fer-‐ho,
s’ha
estudiat
el
perfil
d’expressió
de
klotho
en
cervell
tant
en
condicions
d’envelliment
normal
com
en
condicions
patològiques.
En
aquest
sentit,
s’han
analitzat
els
nivells
d’expressió
de
les
dos
isoformes
de
klotho
(m-‐KL
i
s-‐KL)
en
diferents
àrees
cerebrals:
còrtex
prefrontal,
còrtex
cerebral,
hipocamp
i
cerebel.
D’aquesta
manera,
s'ha
pogut
comprovar
que
durant
l’envelliment
cerebral
fisiològic
els
nivells
d'expressió
de
las
dos
isoformes
de
klotho
es
veuen
reduïts
significativament.
També
s'ha
observat
que
aquesta
disminució
es
veu
accelerada
en
condicions
d'envelliment
patològic,
gràcies
als
estudis
fets
en
el
ratolí
3xTg-‐AD.
A
més,
els
resultats
obtinguts
suggereixen
que
donat
que
els
nivells
de
klotho
en
aquest
model
es
troben
disminuïts
significativament
als
6
mesos
d’edat,
en
etapes
primerenques
de
la
progressió
de
la
malaltia,
podria
tenir
un
ús
potencial
com
a
biomarcador
de
diagnòstic
precoç
d'Alzheimer.
Per
contra,
s'ha
vist
que
l'exposició
a
uns
hàbits
de
vida
saludable,
com
la
pràctica
d’
exercici
físic
moderat
continuat
durant
l’etapa
adulta,
alenteix
la
baixada
en
els
nivells
d’expressió
de
klotho
en
cervell.
De
manera
important,
per
primer
cop,
s’ha
detectat
la
proteïna
secretada
de
klotho
produïda
per
splicing
alternatiu
(s-‐KL)
utilitzant
un
nou
anticòs
dissenyat
i
generat
en
aquest
treball
(K113).
S’ha
pogut
observar
que
malgrat
l’mRNA
de
s-‐KL
s’expressa
de
manera
similar
en
cervell
que
en
ronyó,
a
nivell
de
proteïna
s-‐KL
és
9-‐10
vegades
més
abundant
en
cervell
que
en
ronyó,
suggerint
que
el
seu
paper
principal
és
a
SNC.
És
més,
els
resultats
del
nostre
estudi
mostren
que
s-‐KL
presenta
un
perfil
d'expressió
espacio-‐temporal
diferent
del
de
m-‐KL,
suggerint
que
ambdues
isoformes
poden
tenir
funcions
diferents
en
cervell.
Per
últim,
s’han
estudiat
els
efectes
de
la
sobreexpressió/inhibició
de
klotho
en
SNC
(utilitzant
estratègies
de
teràpia
gènica
amb
vectors
adenoassociats
de
tropisme
neuronal)
sobre
les
capacitats
cognitives
de
ratolins
adults
i
ancians.
.
S’ha
vist
que
la
modificació
dels
nivells
de
les
dues
isoformes
de
klotho
(m-‐KL
i
s-‐KL)
també
té
efectes
sobre
els
símptomes
neuropsiquiàtrics
associats
a
la
demència
(BPSD).
A
més,
la
sobreexpressió
de
klotho
(sobretot
m-‐KL)
també
presenta
un
cert
efecte
ansiolític,
i
la
seva
inhibició,
l’efecte
contrari.
Finalment,
destacar
que
també
s'ha
pogut
comprovar
que,
independentment
de
l’edat,
la
sobreexpressió
de
m-‐KL
i
s-‐KL
permet
millorar
les
capacitats
cognitives
dels
animals
en
relació
a
la
memòria
de
treball
(T-‐maze)
i
als
processos
d’aprenentatge
i
memòria
espacial
(Morris
Water
Maze).
Aquests
resultats
suggereixen
que
Klotho
podria
ser
una
diana
amb
potencial
terapèutic
pel
tractament
dels
dèficits
cognitius
associats
a
l’envelliment. / Given
that
the
aging
process
is
susceptible
to
change,
and
taking
into
account
that
age
is
the
main
risk
factor
for
the
development
of
age-‐related
cognitive
decline,
elucidate
whether
the
factors
that
prolong
lifespan
also
can
prevent,
delay
or
counteract
neuronal
dysfunction
associated
to
aging
or
neurodegenerative
processes
becomes
a
challenge
with
important
therapeutic
implications.
For
this
reason,
we
decided
to
focus
in
the
search
for
neuroprotective
factors
to
slow
the
progression
of
cognitive
decline
associated
to
aging
,
particularly
we
have
analyzed
and
characterized
Klotho
brain
expresion
,
an
anti-‐aging
gene.
To
this
end
,
we
have
studied
Klotho
expression
profile
in
brain
both
in
normal
aging
and
in
pathological
conditions
.
In
this
regard,
we
have
characterized
the
expression
levels
of
the
two
isoforms
Klotho
(m-‐KL
and
s-‐KL
)
in
different
brain
areas
:
prefrontal
cortex,
cerebral
cortex
,
hippocampus
and
cerebellum.
Thus,
we
have
seen
that
during
physiological
aging
expression
levels
of
the
two
Klotho
isoforms
in
brain
are
significantly
reduced.
We
have
also
found
that
this
decrease
is
accelerated
during
pathological
brain
aging
in
our
studies
in
the
3xTg
-‐AD
micel.
Since
the
levels
of
Klotho
in
this
model
are
significantly
decreased
at
6
months
of
age,
before
b-‐
amyloid
plaques
formation
,
Klotho
could
be
used
as
a
biomarker
for
early
diagnosis
of
the
disease
Alzheimer.
Conversely
,
exposure
to
healthy
lifestyle
habits
,
such
as
the
practice
of
moderate
continuois
exercise
during
adulthood
significantly
slows
the
decrease
in
t
Klotho
levels
in
the
brain.
Importantly
,
for
the
first
time,
we
have
detected
the
secreted
Klotho
protein
produced
by
alternative
splicing
(s-‐KL)
using
a
new
antibody
designed
and
generated
in
this
work
(K113).
We
have
observed
that
despite
s-‐KL
mRNA
is
expressed
similarly
brain
and
in
kidney,
at
protein
level,
s-‐KL
is
9-‐10
times
more
abundant
in
brain
than
in
kidney,
suggesting
that
its
main
role
could
be
in
Central
Nervous
System.
Furthermore,
the
results
of
our
study
show
that
s-‐
KL
isoform
presents
a
different
spatio-‐temporal
expression
profile
from
m-‐KL,
suggesting
that
both
isoforms
may
have
different
functions
in
the
brain.
We
have
also
studied
the
effects
of
Klotho
overexpresion/
inhibition
in
CNS
(using
gene
therapy
strategies
with
AAV
vectors
with
neuronal
tropism)
on
cognitive
abilities
of
adult
and
old
mice.
We
have
seen
that
modifying
the
levels
of
both
Klotho
isoforms
(m-‐KL
and
s-‐KL)
also
has
effects
on
neuropsychiatric
symptoms
associated
with
dementia
(BPSD).
Thus,
its
overexpression
increased
exploration
activity
in
adult
mice,
while
silencing
it
made
animals
become
less
active.
In
addition,
overexpression
of
Klotho
(especially
m-‐KL
also
has
a
certain
anxiolytic
effect,
and
its
inhibition
the
opposite.
Finally,
it’s
important
to
highlight
that,
regardless
of
the
age,
overexpression
of
m-‐KL
and
s-‐KL
can
improve
cognitive
abilities
of
animals
in
relation
to
both
working
memory
(T
-‐
maze)
and
spatial
learning
and
memory
(Morris
Water
Maze).
These
results
suggest
that
Klotho
could
be
a
potential
therapeutic
target
for
the
treatment
of
age-‐related
cognitve
impairments.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/325416 |
| Date | 20 November 2015 |
| Creators | Massó Chacón, Anna |
| Contributors | Chillón Rodríguez, Miguel, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 246 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0032 seconds