Les oligonucléotides antisens possèdent un immense potentiel thérapeutique. Cependant, la faible efficacité avec laquelle ils traversent les membranes biologiques limite leur utilisation. De nombeuses stratégies de délivrances ont été proposées pour contourner ce problème mais la plupart restent peu adaptées à une utilisation in vivo. Durant cette dernière décennie, plusieurs peptides capables de traverser la membrane plasmique ont été caractérisés. Regroupés sour le nom de Cell Penetrating Peptide, ces peptides sont polycationiques et parfois amphipatiques. Nos travaux d'évaluation de ces CPPs dans le modèle cellulaire de correction d'épissage indiquent que ces vecteurs, couplé à des PNA ou PMO, restent bloqués dans les vésicules d'endocytose. L'utilisation d'agents endosomolytiques comme la chloroquine, libère ces conjugués améliorant ainsi l'efficacité de la correction d'épissage. D'une manière générale il est admis que le développement de nouveaux peptides vecteurs présentant une propriété endosomolytique intrinsèque constituerait une avancée majeure dans le domaine de la délivrance. Deux conjugués (R-Ahx-R)4-PMO et R6Pen-PNA corrigent efficacement l'épissage sans addition de chloroquine. Ces conjugués sont internalisés dans les cellules par un mécanisme endocytotique. Les études de structure activité ont indiqué une corrélation entre l'affinité des conjugués aux héparanes sulfates ainsi que de leur hydrophobicité et l'efficacité de correction. Les travaux sur les modèles animaux ont montré une large biodisponibilité du conjugé (R-Ahx-R)4-PMO. Nos collaborations continuent pour améliorer ces deux peptides de délivrance.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00258218 |
| Date | 03 October 2007 |
| Creators | Abes, Saïd |
| Publisher | Université Montpellier II - Sciences et Techniques du Languedoc |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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