As propriedades anti-inflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides (GC) justificam o uso destes esteroides em diversas condições clínicas, apesar dos seus importantes efeitos adversos. A osteoporose induzida por glicocorticoide (OIG) é considerada a causa mais importante de osteoporose secundária. Trata-se de uma doença multifatorial que envolve alterações sistêmicas, teciduais e da sinalização das células ósseas. Além disso, o hipercortisolismo também se associa à obesidade, redistribuição de gordura, resistência insulínica e diabetes mellitus. Curiosamente, nestes distúrbios metabólicos em que a massa óssea está preservada, há maior fragilidade óssea. Nos últimos anos, diversas evidências mostram complexa interação entre o metabolismo mineral e o energético, em particular entre o tecido adiposo e ósseo. Neste cenário, a doença de Cushing (DC) é um modelo clínico conveniente para avaliar diversos mecanismos envolvidos no complexo processo de desenvolvimento de osteoporose. O objetivo deste trabalho foi avaliar, em um estudo basal e em um estudo prospectivo, diversos aspectos da interação entre o metabolismo mineral e energético em mulheres com DC e o seu possível impacto sobre a massa óssea, bem como a associação entre a massa óssea e os diversos tipos de tecido adiposo. No estudo basal, avaliamos três grupos de indivíduos, pareados por sexo e idade: grupo controle (C; n=27), grupo obeso (O; n=16) e grupo doença de Cushing (DC; n=16). No estudo prospectivo, avaliamos o grupo DC em três momentos: pré-operatório (Pré-op; n=11), 6º mês pós-operatório (6º mês PO; n=10) e 12º mês pósoperatório (12º mês PO; n= 10). No estudo basal, os grupos O e DC diferiram em relação ao C quanto ao peso e IMC (p<0,05). O grupo DC apresentou valores significativamente maiores de glicemia, insulinemia, hemoglobina glicosilada (HbA1c), HOMA-IR e leptina em relação aos grupos C e O (p<0,05). Adicionalmente, o grupo DC mostrou níveis baixos de osteocalcina em relação aos grupos C e O (p<0,05) e também de PTH, 25-OH vitamina D (25(OH)D) e adiponectina em relação ao grupo C (p<0,05). Não houve diferença entre os grupos em relação às dosagens de IGF-I e preadipocyte factor 1 (Pref-1). O grupo DC apresentou menor massa óssea em coluna lombar em relação aos grupos C e O (p<0,05) e menor massa óssea em corpo total quando comparado ao grupo O (p<0,05). O Trabecular bone score (TBS) foi capaz de evidenciar prejuízo na qualidade óssea nos grupos O e DC, mostrando comprometimento maior no grupo DC (p<0,05). A adiposidade de medula óssea (AMO) de L3 foi significativamente maior no grupo DC em relação aos grupos C e O (p<0,05). O grupo DC apresentou maior teor de tecido adiposo subcutâneo (SAT), visceral (VAT), relação VAT/SAT e de lipídeos intra-hepáticos (IHL) em relação ao grupo C (p<0,05). Adicionalmente, o grupo DC apresentou maior teor de VAT em relação ao grupo O (p<0,05). A osteocalcina se correlacionou de maneira positiva com TBS (r=0,5, p<0,0001) e negativa com HOMA-IR (r=-0,4, p<0,01) e AMO de L3 (r=-0,4, p<0,01). O TBS apresentou correlação negativa com HOMA-IR (r=-0,6, p<0,0001) e AMO de L3 (r=-0,5, p<0,001). A AMO de L3 se correlacionou positivamente com IMC (r=0,4, p<0,01), HOMA-IR (r=0,3, p<0,05), leptina (r=0,3, p<0,05), relação VAT/SAT (r=0,6, p<0,0001) e IHL (r=0,5, p<0,05). No estudo prospectivo, houve redução do peso e IMC e dos níveis de glicemia, insulinemia, HOMA-IR, hemoglobina glicada e leptina (p<0,05). Adicionalmente, houve aumento dos níveis de 25(OH)D, osteocalcina e deoxipiridinolina (p<0,05). Não houve diferenças significativas entre os níveis de Pref-1 e adiponectina. O TBS manteve-se estável e não houve aparecimento de novas fraturas pelo vertebral fracture assessment (VFA). Na composição corporal por dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), houve redução da massa gorda total e melhora no índice de massa magra apendicular pelo Foundation for the National Institutes of Health (FNIH) (p<0,05). A AMO de L3 reduziu significativamente no 6º mês PO, mantendo-se estável no 12º mês PO (p<0,05). Houve redução significativa do VAT, relação VAT/SAT e IHL no seguimento prospectivo (p<0,05). O presente estudo reafirma dados anteriores que mostram que o hipercortisolismo endógeno exerce profundo efeito negativo sobre o esqueleto, em particular sobre o osso trabecular. Além disto, é o primeiro estudo a mostrar que existe correlação negativa entre o TBS com HOMA-IR e AMO; é possível que as alterações do metabolismo energético sejam, pelo menos em parte, responsáveis pelo maior risco de fratura na DC. / The anti-inflammatory and immunosuppressive properties of glucocorticoids (GC) justify the use of these steroids in various clinical conditions, despite its significant adverse effects. Osteoporosis induced by glucocorticoids (OIG) is considered the most important cause of secondary osteoporosis. It is a multifactorial disease involving systemic, tissue and bone cell signaling changes. Furthermore, hypercortisolism is also associated with obesity, redistribution of fat, insulin resistance and diabetes mellitus. Interestingly, these metabolic disorders in which bone mass is preserved, there is increased bone fragility. In recent years, evidence shows various complex interaction between the mineral and energy metabolism, in particular between adipose tissue and bone. In this scenario, Cushing\'s disease (CD) is a desirable clinical model to evaluate various mechanisms involved in the complex process of developing osteoporosis. The objective of this study was to evaluate, in a baseline study and a prospective study, various aspects of the interaction between the mineral and energy metabolism in women with DC and their possible impact on bone mass, as well as the association between bone mass and different types of adipose tissue. In the baseline study, we evaluated three groups of individuals, matched by sex and age: control group (C, n = 27), obese (O; n = 16) and Cushing\'s disease group (CD, n = 16). In the prospective study, we evaluated the CD group at three time points: preoperative (Pre-op; n = 11), 6 months postoperative (6th month PO; n = 10) and 12 months postoperatively (12th month PO; n = 10). In the baseline study, the O and CD groups differed in relation to C as the weight and BMI (p <0.05). The CD group showed significantly higher blood glucose, insulin, glycosylated hemoglobin (HbA1c), HOMA-IR and leptin in relation to the C and O groups (p <0.05). Additionally, the CD group showed lower levels of osteocalcin in relation to the C and O groups (p <0.05) as well as PTH, 25-OH vitamin D (25 (OH) D), and adiponectin in relation to the C group (P <0.05). There was no difference between the groups regarding dosages of IGF-I and preadipocyte factor 1 (Pref-1). The CD group had lower bone mass in the lumbar spine in relation to the C and O groups (p <0.05) and lower bone mass in the total body when compared to the O group (P <0.05). The Trabecular bone score (TBS) was able to show impaired bone quality in groups O and CD, showing greater involvement in CD group (p <0.05). Bone marrow adiposity (BMA) in L3 was significantly higher in the CD group compared to the C and O groups (p <0.05). The CD group showed increased subcutaneous fat content (SAT), visceral (VAT), VAT/SAT ratio and intrahepatic lipid (IHL) in relation to the C group (p<0.05). Additionally, the CD group had a higher content of VAT in relation to the O group (p<0.05). Osteocalcin correlated positively with TBS (r = 0.5, p <0.0001) and negatively with HOMA-IR (r = -0.4, p <0.01) and AMO of L3 (r = - 0.4, p <0.01). The TBS was negatively correlated with HOMA-IR index (r = -0.6, p <0.0001) and AMO of L3 (r = - 0.5, p <0.001). The AMO of L3 positively correlated with BMI (r = 0.4, p <0.01), HOMA-IR (r = 0.3, p <0.05), leptin (r = 0.3, p < 0.05), VAT/SAT ratio (r = 0.6, p <0.0001) and IHL (r = 0.5, p <0.05). In the prospective study, there was a reduction in weight and BMI and blood glucose, insulin, HOMA-IR, glycated hemoglobin and leptin (p <0.05). Additionally, there was increased levels of 25(OH)D, osteocalcin and deoxypyridinoline (p <0.05). There were no significant differences between the levels of adiponectin and Pref-1. The TBS was stable and there was no occurance of new fractures by vertebral fracture assessment (VFA). In body composition by dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), threre was a reduction of total fat mass and improvement in apendicular lean body mass index by Foundation for the National Institutes of Health (FNIH) (p <0.05). The BMA of L3 significantly reduced in the 6th month PO, remaining stable on the 12th month PO (p <0.05). There was a significant reduction of VAT, VAT/SAT ratio and IHL in the prospective follow-up (p <0.05). This study confirms previous data showing that endogenous hypercortisolism has a profound negative effect on the skeleton, in particular on trabecular bone. Moreover, it is the first study to show that there is a negative correlation between TBS with HOMA-IR and BMA; it is possible that changes in energy metabolism are at least partly responsible for the increased risk of fracture in DC.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-30032017-085813 |
| Date | 23 November 2016 |
| Creators | Batista, Sergio Luchini |
| Contributors | Paula, Francisco Jose Albuquerque de |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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