Claritromicina e clofazimina são utilizadas no tratamento da hanseníase e em infecções causadas pelo complexo Mycobacterium avium, comuns em portadores do HIV. Devido à escassez de dados sobre a toxicidade de esquemas terapêuticos que associam estes fármacos, este estudo teve por objetivo avaliar os efeitos adversos desta terapia, em ratos machos Wistar, por meio da determinação de parâmetros hematológicos, hemostáticos e bioquímicos e correlação destes parâmetros com a dose e concentração plasmática dos medicamentos, em regime de doses únicas e múltiplas. Para tanto foram realizados: a) contagem global e específica de leucócitos (método manual) e ensaios de fagocitose e burst oxidativo de neutrófilos (citometria de fluxo); b) contagem de plaquetas (método manual), tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada, níveis plasmáticos dos fatores VII e X (método automatizado); c) níveis séricos de gama-glutamiltransferase (método cinéticocolorimétrico) e bilirrubinas total e direta (método colorimétrico); d) concentrações plasmáticas dos fármacos (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência). Não houve diferenças entre as concentrações plasmáticas dos fármacos administrados em monoterapia ou politerapia. Entretanto, tanto clofazimina como claritromicina tiveram redução das concentrações plasmáticas em regime de doses múltiplas, quando comparadas à dose única. Houve aumento do número de leucócitos (dose múltipla) e de células polimorfonucleares (doses única e múltipla) nos grupos tratados com claritromicina em monoterapia ou associada à clofazimina, e redução das células mononucleares, em doses única e múltipla, nos mesmos grupos. Os fármacos parecem inverter a proporção entre células mono e polimorfonucleares. Observou-se aumento do burst oxidativo nos animais tratados com os fármacos tanto em monoterapia como em regime de politerapia. Entretanto, não houve diferença entre os tratamentos com os fármacos em relação ao controle DMSO, em dose única. Em doses múltiplas, os tratamentos com clofazimina e claritromicina em monoterapia ou politerapia estimularam o aumento do burst oxidativo (p < 0,0001) em relação ao controle DMSO. Não foram verificadas diferenças na fagocitose entre os grupos tratados e controle, tanto em dose única como em doses múltiplas. Tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada não foram alterados com o uso dos fármacos. Os fatores VII e X da coagulação tiveram aumento de suas atividades quando os ratos foram tratados em regime de dose múltipla com claritromicina, em regime de mono e politerapia. Houve perda de cerca de 8 % do peso de ratos tratados com clofazimina e 18 % daqueles tratados com claritromicina ou com a associação dos dois fármacos, no esquema de doses múltiplas, entretanto não houve diferença entre os grupos quando foram avaliados os níveis de gama-glutamiltransferase e bilirrubinas total e direta. Concluindo, clofazimina e claritromicina provocam alterações hematológicas, hemostáticas e bioquímicas e os resultados de concentração plasmática são valiosos para avaliação de efeitos adversos em estudos comparativos de monoterapia e politerapia entre os medicamentos. / Clarithromycin and clofazimine have been used to treat leprosy and infections caused by Mycobacterium avium complex in HIV patients. Because there are few data about the toxicity of treatment regimens involving these drugs, this study aimed to evaluate the adverse effects of this therapy in male Wistar rats through the determination of hematological, haemostatic and biochemical parameters and correlate them with the dose and plasma concentrations of drugs, under a single and multiple dose regimen. Evaluation was performed as follows: a) Global and specific count of leukocytes (manual method), phagocytosis and oxidative burst of neutrophils assays (flow cytometry), b) platelet count (manual method), prothrombin time, activated partial thromboplastin time, plasma levels of factors VII and X (automated method), c) Gamma-glutamyltransferase (kinetic-colorimetric method) and total and direct bilirubin serum levels (colorimetric method), d) plasma concentrations of drugs (High-Performance Liquid Chromatography). There were no differences between plasma concentrations of the drugs administered in monotherapy or polytherapy. However, the concentrations of both clofazimine and clarithromycin have decreased in plasma in multiple dose regimen compared to single dose. There was an increase in the number of leukocytes (multiple dose) and polymorphonuclear cells (single and multiple doses) in the groups treated with clarithromycin in monotherapy or in association with clofazimine, and a decrease in the number of mononuclear cells in single and multiple doses, in the same groups. Both drugs seemed to reverse the proportion between mononuclear and polymorphonuclear cells. The oxidative burst was observed in animals treated with drugs in polytherapy or in monotherapy, however there was no difference between the treatment with drugs and the control with DMSO in single dose. In multiple doses, treatment with clofazimine and clarithromycin in monotherapy or polytherapy stimulated the increase of oxidative burst (p <0.0001) compared to control. There were no differences in phagocytosis between the treated and control groups in single and multiple doses. Prothrombin time and activated partial thromboplastin time have not changed with the use drugs. In contrast, the activities of factors VII and X of coagulation have increased when rats were treated with multiple doses regimes with clarithromycin alone or in association with clofazimine. There was weight loss of 8% in rats treated with clofazimine and 18% in those treated with clarithromycin or with association of the drugs in the multiple doses regimen. However, there was no difference between the groups when gammaglutamyltransferase and total and direct bilirubin levels were analyzed. Therefore, clofazimine and clarithromycin induce hematological, hemostatic and biochemical changes and the results of plasma concentration is valuable for assessing adverse effects in comparative studies of monotherapy and polytherapy of these drugs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-28032012-152743 |
| Date | 28 June 2011 |
| Creators | Paina, Flávia Aparecida |
| Contributors | Souza, Ana Maria de |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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