Claritromicina e clofazimina têm sido utilizadas no tratamento da hanseníase e tuberculose e também em infecções pelo complexo Mycobacterium avium, complicação comum em pacientes que se encontram em estágios avançados da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Como os dados sobre a toxicidade de esquemas terapêuticos que incluem estes fármacos são escassos, o presente estudo teve como objetivo determinar os efeitos adversos destas terapias, por meio da avaliação dos parâmetros hematológicos, hemostáticos e bioquímicos e a correlação destes parâmetros com as doses testadas e destas com a concentração plasmática dos medicamentos administrados, intraperitonealmente, em ratos machos Wistar, em monoterapia, em regime de doses única (50, 100 e 200mg/kg de peso) e múltipla (100mg/kg). Clofazimina, em regime de dose única, provocou aumento no número de eritrócitos e redução dos índices eritrocitométricos VCM e CHCM. Em regime de dose múltipla, claritromicina provocou aumento de leucócitos e de células mono e polimorfonucleares. Ambos os fármacos, em dose única, parecem inverter a proporção entre células mono e polimorfonucleares. Foi observado aumento do número de células polimorfonucleares e células em degeneração, ocasionados tanto por clofazimina como pela claritromicina. Em regime de dose única, clofazimina e claritromicina prolongaram o TP. Claritromicina, quando administrada em dose múltipla, causou este mesmo efeito e também o prolongamento do TTPA. Os resultados da avaliação da função hepática mostraram resultados inconclusivos com relação às dosagens de AST, ALT e fosfatase alcalina, porém, foi observado aumento dos níveis plasmáticos de ?-GT provocado pela clofazimina, em regime de dose única. Claritromicina induziu aumento dos níveis de ?-GT, em regime de doses única e múltipla, e provocou elevação de bilirrubinas total e direta, em dose única. Houve aumento das concentrações plasmáticas dos fármacos à medida que as doses administradas aumentaram, apesar da claritromicina exibir um comportamento farmacocinético não-linear. Portanto, clofazimina e claritromicina provocam alterações hematológicas, hemostáticas e bioquímicas e os resultados de concentração plasmática são valiosos para avaliação de efeitos adversos em estudos comparativos de monoterapia e associação entre os medicamentos. / Clarithromycin and clofazimine have been used to treat leprosy and tuberculosis as well as infections of Mycobacterium avium complex, an ordinary complication in patients who are in advanced stage of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). As the data about the toxicity of therapeutic schemes including those drugs are scarce, this research had the aim to determine the adverse effects of those therapies, through the evaluation of hematological, hemostatic and biochemical parameters and the relationship between these parameters and doses tested and between doses and plasma concentrations of drugs administered intraperitoneally, in male Wistar rats, in monotherapy, in single (50, 100 and 200mg/kg body wt), and multiple (100mg/kg body wt) doses regime. Clofazimine, in single dose regime, increased the number of erythrocytes, and it decreased the red cells indices MCV and MCHC. In multiple dose regime, clarithromycin increased the number of leukocytes and mononuclear and polymorphonuclear cells. Both the drugs, in single dose, seem to invert the proportion between mononuclear and polymorphonuclear cells. It was observed an increase in the number of polymorphonuclear cells and cells under degeneration caused by clofazimine and clarithromycin. In single dose regime, clofazimine and clarithromycin prolonged PT. When clarithromycin was administered in multiple dose, it brought about this same effect and also it prolonged aPTT. The results of hepatic function evaluation showed inconclusive results about AST, ALT and alkaline phosphatase levels, but it was observed an increase of U-GGT plasma levels provoked by clofazimine, in single dose regime. Clarithromycin brought about an increase of U-GGT plasma levels, in single and multiple dose regime, and caused an increase of total and direct bilirrubin, in single dose. An increase of plasma concentration of drugs was observed as administered doses were increased, though clarithromycin has nonlinear pharmacokinetics behavior. Therefore, clofazimine and clarithromycin induce hematological, hemostatic and biochemical alterations and the results of plasmatic concentration are valuable to evaluate adverse effects in comparative research of monotherapy and association between drugs.

Claritromicina e clofazimina têm sido utilizadas no tratamento da hanseníase e tuberculose e também em infecções pelo complexo Mycobacterium avium, complicação comum em pacientes que se encontram em estágios avançados da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Como os dados sobre a toxicidade de esquemas terapêuticos que incluem estes fármacos são escassos, o presente estudo teve como objetivo determinar os efeitos adversos destas terapias, por meio da avaliação dos parâmetros hematológicos, hemostáticos e bioquímicos e a correlação destes parâmetros com as doses testadas e destas com a concentração plasmática dos medicamentos administrados, intraperitonealmente, em ratos machos Wistar, em monoterapia, em regime de doses única (50, 100 e 200mg/kg de peso) e múltipla (100mg/kg). Clofazimina, em regime de dose única, provocou aumento no número de eritrócitos e redução dos índices eritrocitométricos VCM e CHCM. Em regime de dose múltipla, claritromicina provocou aumento de leucócitos e de células mono e polimorfonucleares. Ambos os fármacos, em dose única, parecem inverter a proporção entre células mono e polimorfonucleares. Foi observado aumento do número de células polimorfonucleares e células em degeneração, ocasionados tanto por clofazimina como pela claritromicina. Em regime de dose única, clofazimina e claritromicina prolongaram o TP. Claritromicina, quando administrada em dose múltipla, causou este mesmo efeito e também o prolongamento do TTPA. Os resultados da avaliação da função hepática mostraram resultados inconclusivos com relação às dosagens de AST, ALT e fosfatase alcalina, porém, foi observado aumento dos níveis plasmáticos de ?-GT provocado pela clofazimina, em regime de dose única. Claritromicina induziu aumento dos níveis de ?-GT, em regime de doses única e múltipla, e provocou elevação de bilirrubinas total e direta, em dose única. Houve aumento das concentrações plasmáticas dos fármacos à medida que as doses administradas aumentaram, apesar da claritromicina exibir um comportamento farmacocinético não-linear. Portanto, clofazimina e claritromicina provocam alterações hematológicas, hemostáticas e bioquímicas e os resultados de concentração plasmática são valiosos para avaliação de efeitos adversos em estudos comparativos de monoterapia e associação entre os medicamentos. / Clarithromycin and clofazimine have been used to treat leprosy and tuberculosis as well as infections of Mycobacterium avium complex, an ordinary complication in patients who are in advanced stage of Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). As the data about the toxicity of therapeutic schemes including those drugs are scarce, this research had the aim to determine the adverse effects of those therapies, through the evaluation of hematological, hemostatic and biochemical parameters and the relationship between these parameters and doses tested and between doses and plasma concentrations of drugs administered intraperitoneally, in male Wistar rats, in monotherapy, in single (50, 100 and 200mg/kg body wt), and multiple (100mg/kg body wt) doses regime. Clofazimine, in single dose regime, increased the number of erythrocytes, and it decreased the red cells indices MCV and MCHC. In multiple dose regime, clarithromycin increased the number of leukocytes and mononuclear and polymorphonuclear cells. Both the drugs, in single dose, seem to invert the proportion between mononuclear and polymorphonuclear cells. It was observed an increase in the number of polymorphonuclear cells and cells under degeneration caused by clofazimine and clarithromycin. In single dose regime, clofazimine and clarithromycin prolonged PT. When clarithromycin was administered in multiple dose, it brought about this same effect and also it prolonged aPTT. The results of hepatic function evaluation showed inconclusive results about AST, ALT and alkaline phosphatase levels, but it was observed an increase of U-GGT plasma levels provoked by clofazimine, in single dose regime. Clarithromycin brought about an increase of U-GGT plasma levels, in single and multiple dose regime, and caused an increase of total and direct bilirrubin, in single dose. An increase of plasma concentration of drugs was observed as administered doses were increased, though clarithromycin has nonlinear pharmacokinetics behavior. Therefore, clofazimine and clarithromycin induce hematological, hemostatic and biochemical alterations and the results of plasmatic concentration are valuable to evaluate adverse effects in comparative research of monotherapy and association between drugs.

Submitted by NAIRA MARIA REBELATTO BECHARA ANDERE null (nairaandere@hotmail.com) on 2016-01-25T17:55:36Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO VERSÃO BIBLIOTECA 2.pdf: 565381 bytes, checksum: 5dd2c824058fd7cf7771ace43cb0c34a (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-01-27T12:03:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 andere_nmrb_me_prud_par.pdf: 311280 bytes, checksum: 666ddf37e738a3ca488e4b697c9c212f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-27T12:03:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 andere_nmrb_me_prud_par.pdf: 311280 bytes, checksum: 666ddf37e738a3ca488e4b697c9c212f (MD5) Previous issue date: 2016-01-07 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / O presente estudo clínico controlado randomizado teve como objetivo avaliar a resposta clínica periodontal e os possíveis efeitos adversos da utilização da claritromicina (CLM) associada à terapia mecânica periodontal no tratamento de pacientes com periodontite agressiva generalizada. Para tal, foram selecionados 40 pacientes apresentando periodontite agressiva generalizada que foram distribuídos aleatoriamente, dentro de dois grupos: grupo claritromicina com 20 indivíduos que receberam RAR associado à claritromicina (500 mg – 12/12 horas) durante 3 dias; grupo placebo com 20 indivíduos que receberam RAR associado ao placebo. Foram avaliados profundidade de sondagem (PS), ganho de nível de inserção clínica (NIC) e sangramento à sondagem no baseline, 3 e 6 meses após o procedimento. Quanto aos resultados, ambos os tratamentos obtiveram melhorias clínicas em relação ao baseline, com diferença estatisticamente significativa apenas para redução em PS à favor do grupo claritromicina. Concluímos que o uso da claritromicina associado à terapia mecânia mostra-se superior à terapia padrão ouro para o tratamento de periodontite agressiva generalizada. / The present randomized, clinical trial aimed to assess the periodontal clinical response and the possible adverse effects of the clarithromycin combined to periodontal mechanical therapy in the treatment of patients with generalized aggressive periodontitis. To this, 40 patients were select and randomly assigned into two groups: Group clatithromycin with 20 subjects received SRP associated with clarithromycin (500 mg – 12/12 hours) for 3 days; group placebo with 20 subjects received SRP associated with placebo. Probing depth (PD), gain in clinical attachment level (CAL) and bleeding probing were evaluated at baseline, 3 and 6 months post- operatively. As results, both treatments had clinical benefits better than baseline, just differing statistically to PD reduction for the clarithromycin group. It may be concluded that the use of clarithromycin associated with mechanical treatment is better than the gold standard for the treatment of generalized aggressive periodontitis.

Resumo não disponível.

Introdução: Helicobacter pylori é uma bactéria que infecta aproximadamente metade da população mundial e é considerada uma importante causa de câncer gástrico. A terapia de erradicação nem sempre é eficaz, pois pode ocorrer a resistência aos antimicrobianos. Objetivo: Determinar o perfil de sensibilidade de isolados de H. pylori frente aos antibióticos amoxicilina, claritromicina e ciprofloxacina na população do Rio Grande do Sul empregando distintas padronizações. Material e Métodos: Estudo transversal. Avaliaram-se 54 amostras de H. pylori obtidas através de cultivo de biópsias gástricas em Agar Belo Horizonte e incubação a 37°C em microaerofilia, durante cinco dias. A sensibilidade aos antibióticos foi determinada segundo as orientações das padronizações britânica (BSAC) e australiana (CDS Method) (quantitativas), além da francesa (CA-SFM) (qualitativa). Resultados e discussão: Sete (13%) isolados de H. pylori foram resistentes à claritromicina, um (1,9%) à amoxicilina e três (5,5%) à ciprofloxacina. Estes índices de resistência são considerados satisfatórios e demonstram que todos esses antibióticos podem ser utilizados na terapia empírica na população local, sobretudo a amoxicilina e a claritromicina como primeira linha de tratamento. As metodologias quantitativas BSAC e CDS Method revelaram concordância muito semelhante nos resultados de sensibilidade, sendo a interpretação mais facilitada na técnica CDS Method. A padronização CA-SFM parece ser mais atrativa sob o aspecto econômico, mas fornece resultados apenas qualitativos. Conclusão: Os antibióticos amoxicilina e claritromicina ainda são uma boa opção no tratamento anti-H. pylori na população do Rio Grande do Sul. / Introduction: Helicobacter pylori is a bacteria which infects nearly half the world population and it is considered an important cause of gastric cancer. The eradication therapy is not always effective because resistance to antimicrobials may occur. Objective: To determine the susceptibility profile of H. pylori isolates to the antibiotics amoxicillin, clarithromycin and ciprofloxacin in the population of Rio Grande do Sul using different standardizations. Material and Methods: Transversal study. Were evaluated 54 samples of H. pylori obtained by gastric biopsies which were cultured on Belo Horizonte agar and incubated at 37°C in a microaerophilic environment for five days. The antibiotics susceptibility was determined according to the guidelines of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC), the Australian (CDS Method) (quantitative) and the French (CA-SFM) (qualitative). Results and discussion: Seven (13%) H. pylori isolates were resistant to clarithromycin, one (1,9%) to amoxicillin and three (5,5%) to ciprofloxacin. These indices of resistance are considered satisfactory and show that all of these antibiotics can be used in the empirical therapy of the local population, especially amoxicillin and clarithromycin as a first line treatment. The quantitative methodologies BSAC and CDS Method revealed very similar agreement in the susceptibility results. Moreover, the CDS method had an easier interpretation technique. The CA-SFM standards seem to be more attractive on the economic aspect but they only provide qualitative results. Conclusion: The antibiotics amoxicillin and clarithromycin are still a good option for anti-H. pylori treatment in the population of Rio Grande do Sul.

Resumo não disponível.

Introdução: Helicobacter pylori é uma bactéria que infecta aproximadamente metade da população mundial e é considerada uma importante causa de câncer gástrico. A terapia de erradicação nem sempre é eficaz, pois pode ocorrer a resistência aos antimicrobianos. Objetivo: Determinar o perfil de sensibilidade de isolados de H. pylori frente aos antibióticos amoxicilina, claritromicina e ciprofloxacina na população do Rio Grande do Sul empregando distintas padronizações. Material e Métodos: Estudo transversal. Avaliaram-se 54 amostras de H. pylori obtidas através de cultivo de biópsias gástricas em Agar Belo Horizonte e incubação a 37°C em microaerofilia, durante cinco dias. A sensibilidade aos antibióticos foi determinada segundo as orientações das padronizações britânica (BSAC) e australiana (CDS Method) (quantitativas), além da francesa (CA-SFM) (qualitativa). Resultados e discussão: Sete (13%) isolados de H. pylori foram resistentes à claritromicina, um (1,9%) à amoxicilina e três (5,5%) à ciprofloxacina. Estes índices de resistência são considerados satisfatórios e demonstram que todos esses antibióticos podem ser utilizados na terapia empírica na população local, sobretudo a amoxicilina e a claritromicina como primeira linha de tratamento. As metodologias quantitativas BSAC e CDS Method revelaram concordância muito semelhante nos resultados de sensibilidade, sendo a interpretação mais facilitada na técnica CDS Method. A padronização CA-SFM parece ser mais atrativa sob o aspecto econômico, mas fornece resultados apenas qualitativos. Conclusão: Os antibióticos amoxicilina e claritromicina ainda são uma boa opção no tratamento anti-H. pylori na população do Rio Grande do Sul. / Introduction: Helicobacter pylori is a bacteria which infects nearly half the world population and it is considered an important cause of gastric cancer. The eradication therapy is not always effective because resistance to antimicrobials may occur. Objective: To determine the susceptibility profile of H. pylori isolates to the antibiotics amoxicillin, clarithromycin and ciprofloxacin in the population of Rio Grande do Sul using different standardizations. Material and Methods: Transversal study. Were evaluated 54 samples of H. pylori obtained by gastric biopsies which were cultured on Belo Horizonte agar and incubated at 37°C in a microaerophilic environment for five days. The antibiotics susceptibility was determined according to the guidelines of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC), the Australian (CDS Method) (quantitative) and the French (CA-SFM) (qualitative). Results and discussion: Seven (13%) H. pylori isolates were resistant to clarithromycin, one (1,9%) to amoxicillin and three (5,5%) to ciprofloxacin. These indices of resistance are considered satisfactory and show that all of these antibiotics can be used in the empirical therapy of the local population, especially amoxicillin and clarithromycin as a first line treatment. The quantitative methodologies BSAC and CDS Method revealed very similar agreement in the susceptibility results. Moreover, the CDS method had an easier interpretation technique. The CA-SFM standards seem to be more attractive on the economic aspect but they only provide qualitative results. Conclusion: The antibiotics amoxicillin and clarithromycin are still a good option for anti-H. pylori treatment in the population of Rio Grande do Sul.

Introdução: Helicobacter pylori é uma bactéria que infecta aproximadamente metade da população mundial e é considerada uma importante causa de câncer gástrico. A terapia de erradicação nem sempre é eficaz, pois pode ocorrer a resistência aos antimicrobianos. Objetivo: Determinar o perfil de sensibilidade de isolados de H. pylori frente aos antibióticos amoxicilina, claritromicina e ciprofloxacina na população do Rio Grande do Sul empregando distintas padronizações. Material e Métodos: Estudo transversal. Avaliaram-se 54 amostras de H. pylori obtidas através de cultivo de biópsias gástricas em Agar Belo Horizonte e incubação a 37°C em microaerofilia, durante cinco dias. A sensibilidade aos antibióticos foi determinada segundo as orientações das padronizações britânica (BSAC) e australiana (CDS Method) (quantitativas), além da francesa (CA-SFM) (qualitativa). Resultados e discussão: Sete (13%) isolados de H. pylori foram resistentes à claritromicina, um (1,9%) à amoxicilina e três (5,5%) à ciprofloxacina. Estes índices de resistência são considerados satisfatórios e demonstram que todos esses antibióticos podem ser utilizados na terapia empírica na população local, sobretudo a amoxicilina e a claritromicina como primeira linha de tratamento. As metodologias quantitativas BSAC e CDS Method revelaram concordância muito semelhante nos resultados de sensibilidade, sendo a interpretação mais facilitada na técnica CDS Method. A padronização CA-SFM parece ser mais atrativa sob o aspecto econômico, mas fornece resultados apenas qualitativos. Conclusão: Os antibióticos amoxicilina e claritromicina ainda são uma boa opção no tratamento anti-H. pylori na população do Rio Grande do Sul. / Introduction: Helicobacter pylori is a bacteria which infects nearly half the world population and it is considered an important cause of gastric cancer. The eradication therapy is not always effective because resistance to antimicrobials may occur. Objective: To determine the susceptibility profile of H. pylori isolates to the antibiotics amoxicillin, clarithromycin and ciprofloxacin in the population of Rio Grande do Sul using different standardizations. Material and Methods: Transversal study. Were evaluated 54 samples of H. pylori obtained by gastric biopsies which were cultured on Belo Horizonte agar and incubated at 37°C in a microaerophilic environment for five days. The antibiotics susceptibility was determined according to the guidelines of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC), the Australian (CDS Method) (quantitative) and the French (CA-SFM) (qualitative). Results and discussion: Seven (13%) H. pylori isolates were resistant to clarithromycin, one (1,9%) to amoxicillin and three (5,5%) to ciprofloxacin. These indices of resistance are considered satisfactory and show that all of these antibiotics can be used in the empirical therapy of the local population, especially amoxicillin and clarithromycin as a first line treatment. The quantitative methodologies BSAC and CDS Method revealed very similar agreement in the susceptibility results. Moreover, the CDS method had an easier interpretation technique. The CA-SFM standards seem to be more attractive on the economic aspect but they only provide qualitative results. Conclusion: The antibiotics amoxicillin and clarithromycin are still a good option for anti-H. pylori treatment in the population of Rio Grande do Sul.

Resumo não disponível.

[pt] O surfactante pulmonar é um sistema lipo-proteico que atua na interface alveolar com vital importância para manter funcional a mecânica respiratória. Os comprometimentos na sua função estão associados a diversas infecções pulmonares. Os sistemas de administração de fármacos baseados em surfactantes pulmonares derivados de animais são complexos, dificultando a compreensão do papel individual das moléculas hóspedes nas suas interações com a membrana. Aqui apresentamos uma caracterização de um extrato surfactante de pulmão porcino de grau clínico misturado com os antibióticos Levofloxacina e Claritromicina, usando uma abordagem multi-técnica – em conjunto com a metodologia de monocamadas de Langmuir– consistindo de isotermas de pressão de superfície-area, microscopia de ângulo de Brewster (BAM), espectroscopia de reflexão-absorção do infravermelho com modulação da polarização (PM-IRRAS), reflectometria de nêutrons (NR), ensaios in vitro e simulações de dinâmica molecular. Avaliou-se o efeito de ambos os antibióticos na estrutura das monocamadas de surfactantes de origem porcino bem como em monocamadas de DPPC. Foi revelado que a estabilidade / integridade das monocamadas é preservada na presença de ambas as drogas. Os sistemas mistos de antibiótico / surfactante pulmonar aumentam a atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas (Bacillus cereus) e Gram-negativas (Escherichia coli). Essas descobertas fornecem novas percepções sobre a otimização de sistemas eficientes de administração de medicamentos para o tratamento de condições patológicas no nível respiratório. / [en] The lipo-proteic surfactant system acting at the alveolar interface is of vital importance for keeping functional the respiratory mechanics. Its impairments are associated with several pulmonary infections. Drug delivery systems based on animal-derived lung surfactants are complex making it difficult to understand the individual role of guest molecules in membrane interactions. Here we present a characterization of a clinical-grade porcine lung surfactant extract mixed with the antibiotics Levofloxacin and Clarithromycin, using a multi-technique approach –in conjunction with the Langmuir-monolayer methodology– consisting of surface pressure-area isotherms, Brewster angle microscopy (BAM), polarization modulation-infrared reflection-adsorption spectroscopy (PM-IRRAS), neutron reflectometry (NR), in vitro assays, and molecular dynamics simulations. The effect of both antibiotics in the structure of porcine lung surfactant monolayers as well as in DPPC monolayers was examined. It was revealed that the stability/integrity of the monolayers is preserved in the presence of both drugs. The mixed antibiotic/lung surfactant systems enhance the antibacterial activity against Gram-positive (Bacillus cereus) and Gram-negative (Escherichia coli) bacteria. These findings provide new insights into the optimization of efficient drug delivery systems for the treatment of pathological conditions at the respiratory level.