Made available in DSpace on 2014-07-29T15:25:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Tese Cristiane Effting - Ciencias Saude.pdf: 411669 bytes, checksum: 16d94233a45ca7b200c1360cdad9a9d4 (MD5)
Previous issue date: 2012-04-13 / Busulfan is an alkylating agent, used for conditioning patients undergoing
hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). It presents narrow therapeutic
range and high variability in pharmacokinetics among patients and doses in the
same patient. High plasma concentrations (> 1000 ng mL-1) have been related
to toxicity, such as sinusoidal obstruction syndrome, whereas low levels (< 600
ng mL-1) have been associated with primary disease relapse or graft rejection.
To avoid problems related to this treatment, therapeutic drug monitoring with
dose adjustment has been proposed. Among the methods described, highperformance
liquid chromatography (HPLC) is often used. This study aimed at
optimizing and validating a technique to dose busulfan by HPLC coupled with
photodiode array detector (PDA) and applying it to patientes undergoing HSCT
in Goiás. We included eight patients in the group for therapeutic monitoring
(MG) and eight in the control group (CG), i.e., with no intervention. Patients in
the MG received the test dose (TD) 14 days before the treatment; after
determining busulfan pharmacokinetic profile for each patient, the dose was
adjusted to the therapeutic objective of 900 ng mL-1. The conditions for
chromatography run were: HPLC/PDA, column ACE® C18 (150 mm x 4 mm);
mobile phase methanol/water/acetonitrile (65:20:15, v/v/v); eluent flow rate of
1 mL min-1; internal standard 1,6-bis-(methanesulfonyloxy)hexane; UV
detection λ = 276 nm; derivatization with sodium diethylcarbamate; liquid-liquid
extraction with ethyl acetate after precipitation with acetonitrile. We included
eight patients in the group for therapeutic monitoring (MG) and eight in the
control group (CG). Results obtained: linearity, analyzed through the calibration
curve, of 200 5000 ng mL-1; precision, in terms of repeatability (intra-run), of
1.25%-11.25%, and intermediary (inter-run), of 2.17%-10.71%; accuracy of
89.61%-102.18%; recovery of 89%. Half of the patients required dose increase
and the mean dose administered was 1.02±0.19 mg kg-1. High variability was
observed in assessed pharmacokinetic parameters: 38% variation in
Css
____
between TD and conditioning regimen; half-life increased by 11%; ClT/F
decreased by 30%, suggesting accumulation of busulfan when the drug is administered in a multiple dose regimen. Although lower than reported in the
literature, this variation may be associated with toxicity or failure in treatment,
justifying patient monitoring and enhancing validity of previous pharmacokinetic
evaluation using TD regimen. Compared to the CG, this variation did not present
impact on toxicity, mortality, and survival rates. Other studies with intervention
during monitoring and a higher number of patients may present positive impact
on the results of HSCT. / O bussulfano é um agente alquilante utilizado em regimes de condicionamento
para ablação medular em pacientes submetidos a transplante de células-tronco
hematopoiéticas (TCTH). Apresenta estreita faixa terapêutica e grande
variabilidade farmacocinética entre pacientes e entre doses no mesmo paciente.
Em altas concentrações plasmáticas (> 1000 ng mL-1), associa-se a toxicidade,
como síndrome de obstrução sinusoidal, e em baixas (< 600 ng mL-1), a recaída
da doença de base ou rejeição do enxerto. Para evitar problemas relacionados
ao tratamento, tem sido proposta sua monitoração terapêutica com ajuste da
dose. Entre as metodologias descritas, a cromatografia líquida de alta eficiência
(CLAE) é frequentemente utilizada. Este estudo objetivou otimizar e validar
técnica de dosagem de bussulfano em CLAE acoplada a detector de arranjo de
diodos (DAD) e aplicá-la a pacientes submetidos a TCTH em Goiás. Foram
incluídos oito pacientes no grupo para monitoração terapêutica (GM) e oito no
grupo controle (GC), ou seja, sem intervenção. Os pacientes do GM receberam
a dose teste (DT) 14 dias antes do tratamento; após determinação do perfil
farmacocinético do fármaco para cada paciente, a dose foi ajustada para o
objetivo terapêutico de 900 ng mL-1. As condições cromatográficas foram:
CLAE/DAD, coluna ACE® C18 (150 mm x 4 mm); fase móvel
metanol/água/acetonitrila (65:20:15, v/v/v); fluxo de 1 mL min-1; padrão interno
1,6-bis-(metanosulfoniloxi)hexano; detecção UV λ = 276 nm; derivatização com
dietilditiocarbamato de sódio; extração líquida-líquida com acetato de etila após
precipitação com acetonitrila. Os resultados incluíram: linearidade, analisada
pela curva de calibração, de 200 5000 ng mL-1; precisão, em termos de
repetibilidade (intracorrida), de 1,25%-11,25% e intermediária (intercorrida), de
2,17%-10,71%; exatidão de 89,61%-102,18%; recuperação de 89%. Metade
dos pacientes necessitou de aumento da dose e a média da dose administrada
foi de 1,02±0,19 mg kg-1. Observou-se alta variabilidade nos parâmetros
farmacocinéticos avaliados: variação de 38% da Css
____
entre DT e
condicionamento; meia-vida aumentada em 11%; ClT/F reduzido em 30%,
sugerindo acúmulo do fármaco quando administrado em esquema de dose
múltipla. Embora menor do que a relatada na literatura, essa variação pode
estar associada a toxicidade ou falha do tratamento, justificando a monitoração
e acentuando a validade da avaliação farmacocinética prévia usando o esquema de DT. Comparada com o GC, essa variação não apresentou impacto
sobre toxicidade, mortalidade e sobrevida. Outros trabalhos com intervenções
durante a monitoração e maior número de pacientes podem apresentar impacto
positivo nos desfechos do TCTH.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tde/1539 |
| Date | 13 April 2012 |
| Creators | EFFTING, Cristiane |
| Contributors | CUNHA, Luiz Carlos da, ARANTES, Adriano de Moraes |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Doutorado em Ciencias da Saude, UFG, BR, Ciencias da Saude |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0036 seconds