El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es la quinta causa de muerte por cáncer
en los países desarrollados y uno de los tumores humanos más agresivos. A pesar del
papel clave de la angiogénesis -la formación de nuevos vasos a partir de otros
preexistentes- en la progresión y metástasis de muchos tumores, su papel en PDAC ha
sido poco caracterizado. El activador tisular del plasminógeno (tPA), una proteína
multifuncional que regula numerosas funciones celulares, ejerce efectos proangiogénicos
en modelos in vivo de PDAC, aunque no se han analizado los mecanismos
moleculares responsables de estos efectos. Esta tesis trata de identificar el papel de tPA
en la angiogénesis del PDAC, así como de descubrir los factores responsables de la
sobreexpresión de tPA en cáncer de páncreas. En primer lugar, hemos demostrado que
los efectos pro-angiogénicos de tPA pueden ser tanto directos como indirectos. Por un
lado, aunque tPA no cambia los niveles de moléculas pro-angiogénicas como VEGF,
TGF-b, IL-1 o IL-8 producidas por las células tumorales o endoteliales, sí que induce la
sobreexpresión y activación de MMP-9, una metaloproteasa implicada en promover
angiogénesis, sugiriendo por tanto que esta proteína puede mediar de forma indirecta los
efectos proangiogénicos de tPA. Por otro lado, hemos encontrado que tPA, de forma
independiente de su actividad catalítica, promueve directamente la proliferación,
migración y tubulogénesis de las células endoteliales. Estos efectos son mediados por la
activación en estas células de las rutas de señalización ERK1/2, AKT y JNK. Además,
mediante siRNA o inhibidores químicos, hemos encontrado que Annexina A2,
Galectina-1 y EGFR son necesarios para la activación de la señalización inducida por
tPA en células endoteliales. Finalmente, hemos visto que citoquinas inflamatorias e
hipoxia, dos eventos asociados a PDAC y además inductores de angiogénesis, dan lugar
a un fuerte incremento de los niveles de tPA en células tumorales pancreáticos. Todos
estos datos apoyan un mecanismo de retroalimentación positiva entre estímulos
proangiogénicos presentes en las células tumorales y el estroma, y el incremento de la
molécula proangiogénica tPA. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the fifth leading cause of cancer death in
the developed countries and one of the most aggressive human tumors. Despite the key
contribution of angiogenesis – the growth of new vessels from pre-existing ones- to the
progression and spread of many cancers, its role in PDAC has been poorly
characterized. Tissue plasminogen activator (tPA), a multifunctional protein regulating
a broad range of cellular functions, has been reported to exert pro-angiogenic effects in
in vivo models of PDAC, although the underlying molecular mechanism has not been
analyzed. This work aims to elucidate the role of tPA in the angiogenesis of PDAC as
well as to identify the factors responsible for tPA increase in pancreatic cancer. First, we
demonstrated that tPA pro-angiogenic effects are both indirect and direct. On the one
hand, tPA does not change the levels of the pro-angiogenic molecules VEGF, TGF-b,
IL-1 or IL-8 produced by pancreatic tumoral cells or endothelial cells, but it is involved
in MMP-9 –a potent stimulator of angiogenesis- upregulation and activation in
pancreatic and endothelial cells, suggesting that this matrix metalloproteinase can
indirectly mediate tPA angiogenic effects. On the other hand, we found that tPA, in a
catalytic-independent way, directly promotes endothelial cell proliferation, migration
and tubulogenesis. These direct effects of tPA are mediated by activation of ERK1/2,
AKT and JNK signaling pathways in endothelial cells. In addition, using siRNA
technology or chemical inhibitors, we found that AnnexinA2, Galectin-1 and EGFR are
required for tPA-mediated signaling activation in endothelium. Finally, we found that
inflammatory cytokines and hypoxia, two hallmarks of PDAC and also angiogenic
stimuli, lead to a sharp increase in tPA levels in pancreatic tumoral cells. These data
support a feed-back loop between proangiogenic stimuli present in both tumoral and
stromal cells and the increase of the proangiogenic molecule tPA.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/38526 |
| Date | 30 May 2011 |
| Creators | Mohan, Ram |
| Contributors | Navarro Medrano, Pilar, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 156 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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