Herzinsuffizienz ist ein weltweites Gesundheitsproblem mit hoher Morbidität und Mortalität und immer
noch schlechter Prognose. Ein charakteristisches Merkmal der molekularen und damit verbundenen
strukturellen Veränderungen, die der terminalen Insuffizienz vorangehen ist die durch Desensitivierungsmechanismen
vermittelte Abnahme des beta-adrenergen (β-AR) Signalmoleküls zyklisches Adenosinmonophosphat
(cAMP) auf der einen Seite und der gleichzeitigen Zunahme des von natriuretischen Peptiden
(NP) und Stickstoffmonoxid (NO) generierten zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) auf der
anderen Seite. Während hohe cAMP-Spiegel im Herzen als schädlich gelten, werden cGMP-abhängige
Signalkaskaden vorwiegend als protektiv verstanden. Amplitude, Lokalisation und Halbwertszeit beider
Signalmoleküle werden durch spezifische Enzyme, den Phosphodiesterasen (PDE) reguliert. Unter der
PDE-Superfamilie wird die Isoform PDE2 als einzige von cGMP aktiviert, um dann verstärkt cAMP abzubauen
und steht damit im Zentrum eines negativen Crosstalks dieser beiden Signalwege. PDE2 ist sowohl
in der humanen als auch der experimentellen Herzinsuffizienz hochreguliert und scheint dort am β-AR
Desensitivierungsprozess beteiligt zu sein. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die pathophysiologische Rolle
der PDE2 im Herzen näher charakterisiert.
Es wird gezeigt, dass die PDE2 nicht nur in Kardiomyozyten, sondern auch in kardialen Fibroblasten
exprimiert wird. In Fibroblasten inhibieren cAMP/cGMP-Signalwege die Transformation von kardialen
Fibroblasten (CF) zu Myofibroblasten (MyoCF), einem zellulären Phänotyp, der unter anderem mit der
persistenten Fibrotisierung des erkrankten Herzgewebes in Verbindung gebracht wird. In CF führte eine
Überexpression von PDE2 zu eine starken Abnahme der basalen und β2-AR-vermittelten cAMP-Synthese
und war ausreichend, um in Abwesenheit exogener, pro-fibrotischer Stimuli die Transformation zum
MyoCF zu induzieren. In Übereinstimmung zeigten funktionale Analysen mit künstlich hergestelltem
Bindegewebe aus PDE2-überexprimierenden CF eine deutliche Zunahme der Gewebssteifigkeit. PDE2
übte keinen Einfluss auf basale oder durch das atriale NP generiertes cGMP aus und reduzierte nur partiell
die NO-induzierte cGMP-Akkumulation. Interessanterweise waren beide Stimuli in der Lage, trotz niedriger
cAMP-Spiegel die PDE2-induzierte CF-Transformation zum MyoCF zu verhindern und lassen daher
eine Redundanz dieser beiden sonst so gegensätzlichen Signalwege vermuten.
Zur Untersuchung von PDE2 in Kardiomyozyten wurde ein transgenes (TG) Mausmodell mit spezifischer
kardialer Überexpression herangezogen. Die Basalcharakterisierung zeigte eine erniedrigte Herzfrequenz
(HR) mit kompensatorisch erhöhter, basaler Kontraktionskraft, sowie eine verminderte Maximalantwort
bezüglich der HR nach akuter β-AR Stimulation. Auf molekularer Ebene war dieser Phänotyp mit einer
verminderten Phosphorylierung verschiedener β-AR Zielstrukturen wie Troponin I, Phospholamban und
Ryanodinrezeptor-2 assoziiert. Langzeitstudien belegten, dass eine Überexpression von PDE2 keine pathologischen
Konsequenzen hat, sondern im Gegenteil die durchschnittliche Lebensspanne der Tiere eher
verlängerte. Erste Studien im Herzinsuffizienzmodel der transversalen Aortenkonstriktion (TAC) zeigten
bisher eine beständig erniedrigte HR und verminderte Wanddicken bei allerdings vergleichbarer Abnahme
der kardialen Kontraktionskraft.
Trotz der klaren Befunde und neuen Erkenntnisse über die vielfältige Rolle der PDE2 im Herzen lässt sich
bisher noch nicht klar belegen, ob eine zusätzliche Aktivierung von myokardialen PDE2 tatsächlich im
Sinne einer intrazellulären β-AR-Blockade die Progression zur Herzinsuffizienz verlangsamen oder verhindern
könnte. Weitere darauf aufbauende Untersuchungen, wie z.B. eine akut induzierbare Aktivierung
bzw. Deaktivierung in experimentellen Herzinsuffizienzmodellen könnten den Weg für die Entwicklung
klinisch anwendbarer Ansätze zur therapeutischen Modulation dieser viel versprechenden Zielstruktur
ebnen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-goettingen.de/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-0023-994E-0 |
| Date | 14 November 2014 |
| Creators | Lämmle, Simon |
| Contributors | El-Armouche, Ali Prof. Dr. |
| Source Sets | Georg-August-Universität Göttingen |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis |
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