El carcinoma basocelular (CBC) es el tumor maligno más frecuente y en nuestro país su incidencia ha aumentado progresivamente en los últimos años. El tratamiento del CBC se basa en la cirugía, pero ante el envejecimiento de la población ha surgido la necesidad de poder tratar los pacientes con terapias menos agresivas. Imiquimod es un potente inductor de citocinas, principalmente el interferón, con propiedad inmunomoduladora sobre el sistema inmune innato y adquirido. La inmunoterapia con imiquimod crema al 5% permite tratar los pacientes de modo ambulatorio y ha demostrado ser un tratamiento eficaz en el CBC. El mecanismo de acción de imiquimod en el CBC no es bien conocido y el presente trabajo ha estudiado los efectos de la aplicación tópica de imiquimod al 5% en la apoptosis del CBC, en la expresión de las proteínas bcl2, p53 y ki67 del CBC, y en el infiltrado inflamatorio peritumoral del CBC.En el 2001 se diseñó un ensayo clínico abierto con 55 CBC tratados con imiquimod crema al 5%. En todos los CBC se obtuvieron 3 biopsias, una antes del tratamiento, otra durante y otra 6 semanas después del mismo. A partir de muestras congeladas se estudió el índice apoptótico (Tunel) del CBC, y a partir de muestras parafinadas se estudió la expresión de bcl2, p53 y ki67 del CBC. En 25 CBC también se estudió el infiltrado inflamatorio peritumoral: células totales, CD3 +, CD8 +, CD56 +, Grancima B +, CD20 +, CD68 + y S-100 +. Todos los pacientes fueron seguidos durante 18 meses para evaluar la tasa de recidiva de CBC después del tratamiento. Entre 2001 y 2002 se diseñó un ensayo clínico randomizado con imiquimod crema al 5% y su excipiente en 30 CBC. En todos los CBC se obtuvieron 3 biopsias, una antes del tratamiento y dos durante el mismo. A partir de muestras congeladas se estudió el índice apoptótico (Tunel) del CBC, y a partir de muestras parafinadas se estudió la expresión de bcl2, p53 y ki67 del CBC. En 12 CBC también se estudió la densidad del infiltrado inflamatorio peritumoral y se realizaron estudios ecográficos con Dermascan C. Los principales resultados del estudio abierto fueron que imiquimod aumentó de modo significativo el índice apoptótico del CBC, la densidad del infiltrado inflamatorio peritumoral, el número de células CD3 +, CD8 +, CD20 +, CD68 +, S-100 + y grancima B +. Por el contrario imiquimod diminuyó de modo significativo la expresión de bcl2 del CBC. Imiquimod no modificó de modo significativo la expresión de p53 y ki67 del CBC. Después de 18 meses de seguimiento 41 CBC (75%) no mostraron signos de recidiva y fueron consideraros curados. Los resultados del estudio randomizado confirmaron que imiquimod crema al 5%, a diferencia de su excipiente, aumentó de modo significativo el índice apoptótico del CBC y la densidad del infiltrado inflamatorio peritumoral, y diminuyó de modo significativo la expresión de bcl2 del CBC. La expresión de p53 y ki67 del CBC no se modificaron de modo significativo ni con imiquimod ni con su excipiente. Como conclusión se puede afirmar que imiquimod aumenta el índice apoptótico del CBC, disminuye la expresión de bcl2 del CBC e induce una respuesta inmune antitumoral frente al CBC mediada por células CD3 +, CD8+, CD20 +, CD68 +, S-100 + y grancima B +. / Basal cell carcinoma (BCC) is the most frequent type of malignant tumor and its incidence has gradually increased during the last few years. The treatment of BCC is based on surgery. However, the aging of the population has made it necessary to treat patients with less aggressive therapies. Imiquimod is a potent cytokine inducer (especially of interferon) with immunomodulating properties on the innate and acquired immune systems. Immunotherapy with imiquimod 5% cream enables outpatient treatment and has been proved to be an efficient treatment for BCC. The mechanism of action of imiquimod on BCC is quite unknown. The purpose of this study was to assess the effects of imiquimod 5% external application on BCC apoptosis, on the expression of bcl2, p53 and ki67 proteins in BCC and on the peritumoral inflammatory infiltrate of BCC.An open trial was designed in 2001 with 55 BCCs treated with imiquimod 5% cream. Three biopsies were performed on each BCC: one before the treatment, another one during the treatment and a final one 6 weeks after its completion. The BCC apoptotic indexes (Tunel) were studied using frozen samples. Moreover, bcl2, p53 and ki67 expression in the BCC was studied using paraffin embedded samples. The peritumoural inflammatory infiltrate was studied in 25 BCCs, as well: total number of cells, CD3+, CD8+, CD56+, granzyme B+, CD20+, CD68+ and S-100+. All patients were followed-up for 18 months to evaluate the index of BCC recurrence after the treatment. A randomized clinical trial was carried out between 2001 and 2002 to evaluate imiquimod 5% cream and its excipient in 30 BCC. Three biopsies were performed on each BCC, one before the treatment and two during the treatment. The BCC apoptotic indexes (Tunel) were studied using frozen samples. Furthermore, bcl2, p53 and ki67 expression in the BCC was studied using paraffin-embedded samples. The density of the peritumoural inflammatory infiltrate was assessed in 12 BCCs. In addition to this, ultrasound studies were performed with Dermascan C. The main results obtained in the open study were the following: imiquimod significantly increased the BCC apoptotic index, the density of the peritumoural inflammatory infiltrate, the number of CD3+, CD8+, CD20+, CD68+, S-100+ and granzyme B+ cells. On the contrary, imiquimod remarkably decreased the expression of bcl2 in the BCC. Imiquimod did not modify significantly the expression of p53 and ki67 in the BCC. After 18 months of follow-up, 41 BCCs (75%) did not show evidence of recurrence, and were therefore considered healed of BCC. The results of the randomized study proved that, unlike its excipient, imiquimod 5% cream significantly increased the apoptotic index of the BCC and the density of the peritumoural inflammatory infiltrate, as well as decreased the expression of bcl2 in the BCC. The expression of p53 and ki67 in the BCC was not modified significantly neither using imiquimod nor its excipient. Thus, it may be concluded that imiquimod increases the apoptotic index of BCC, decreases the bcl2 expression and induces an antitumoural immune response against the BCC thanks to the intervention of CD3+, CD8+, CD20+, CD68+, S-100+ and granzyme B + cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/4425 |
| Date | 17 March 2003 |
| Creators | Vidal Sarró, David |
| Contributors | Alomar Muntañola, Agustín, Matías-Guiu Guia, Xavier, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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