Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:45:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2014 / A telmisartana (TEL) é um antagonista não peptídico do receptor da angiotensina II do tipo-1 utilizado no tratamento da hipertensão arterial sistêmica que apresenta problemas de biodisponibilidade em razão da sua baixa solubilidade aquosa. Não obstante, o fármaco apresenta três valores de pKa (3,5; 4,1 e 6,0) que restringem ainda mais a sua solubilidade. Neste contexto, o emprego de sistemas capazes de melhorar as características biofarmacêuticas da TEL através de complexos de inclusão em ß-ciclodextrinas (CIM) e dispersões sólidas (DS) foi proposto. Os CIM de TEL foram formados por 6 formulações, sendo três nas proporções hóspede:hospedeiro 1:2 (M2_7, M2_15 e M2_30) e outras três na proporção 1:3 (M3_7, M3_15 e M3_30). Estas foram obtidas pela técnica de ativação mecânica em moinho de bolas empregando-se diferentes tempos de moagem: 7, 15 e 30 minutos. As formulações sofreram graus diferentes de amorfização, sendo que os CIM moídos por 30 minutos (M2_30 e M3_30) apresentaram caráter amorfo com halos de cristalinidade residuais, associados à formação de ligações de hidrogênio entre hóspede e hospedeiro. Os melhores resultados de dissolução foram observados para as formulações submetidas a maiores tempos de moagem (M2_30 e M3_30), as quais foram capazes de liberar 81% e 74% do fármaco em apenas 5 minutos, respectivamente. Devido aos promissores resultados obtidos in vitro, M2_30 e M3_30 foram submetidas a estudos in vivo. Estas apresentaram efeitos anti-hipertensivos rápidos e eficazes para estas duas formulações frente a angiotensina II durante a totalidade do experimento, principalmente, nos primeiros 30 minutos após a administração oral, período crítico na absorção do fármaco. As dispersões sólidas de TEL foram obtidas em dois lotes, denominados lote A e lote B. O Lote A é formado por 5 formulações com diferentes proporções fármaco:alginato de sódio (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 e 1:9), enquanto o lote B é composto por 5 formulações com diferentes proporções fármaco:cloridrato de quitosana (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 e 1:9). Ambos os lotes foram obtidos através da técnica de ativação mecânica em moinho de bolas, sem adição de solvente e moídas pelo período de 45 minutos. As DS do lote A apresentaram-se amorfas com interações de hidrogênio formadas entre fármaco e carreador. As DS A11 e A13 apresentaram traços de cristalinidade. Os melhores resultados do lote A foram observados para as formulações contendo maiores proporções do carreador alginato de sódio (A15, A17 e A19), onde A15 foi capaz de aumentar a solubilidade aquosa da TEL em 1.638%, além de promover 83% de liberação da TEL em apenas 30 minutos em ensaio de dissolução in vitro, destacando-se dentre as outras formulações quanto a sua eficiência de dissolução (ED). Todas as DS do lote B apresentaram-se amorfas e expressaram ligações de hidrogênio entre fármaco e carreador. Este lote também demonstrou bons valores de rendimento, teor e aumentou com sucesso a solubilidade aquosa da TEL. A formulação Q19 foi capaz de aumentar a solubilidade aquosa da TEL em 3.911% e apenas as formulações Q11 e Q13 apresentaram traços de cristalinidade. Contudo, as DS contendo cloridrato de quitosana apresentaram perfil de dissolução insatisfatório em tampão fosfato monobásico pH 7.5 (ajustado com NaOH) e ED indesejável, limitando a biodisponibilidade do fármaco. Os excelentes resultados em termos de solubilidade, dissolução e ED observados para as DS A15 foram determinantes na escolha desta como a melhor formulação dentre as DS obtidas. Os CIM e as DS do lote A, armazenados em temperatura ambiente e ao abrigo da luz, foram submetidos a estudos de estabilidade física durante o período de 90 dias. Os CIM demonstraram mudanças físicas ao final de 90 dias, contudo as ligações de hidrogênio entre hóspede e hospedeiro se mantiveram estáveis ao final dos estudos de estabilidade. As DS do lote A apresentaram-se estáveis físicamente após o período de 90 dias, sendo demonstrado a manutenção das ligações de hidrogênio entre fármaco e carreador durante os 90 dias. É importante mencionar que todas as formulações, obtidas através dos diferentes sistemas, apresentaram resultados promissores e inovadores no que se refere às propriedades biofarmacêuticas da telmisartana e, desse modo, são considerados exequíveis no tratamento farmacológico da hipertensão arterial.<br> / Abstract : Telmisartan (TEL) is a non-peptide angiotensin II type-1 receptor used in the treatment of hypertension that has bioavailability problems because of its low aqueous solubility. Furthermore, the drug presents three pKa values (3.5, 4.1 and 6.0) further restricting their solubility. In this context, the use of systems capable of improving the biopharmaceutical characteristics of TEL through inclusion complexes with b-cyclodextrins (CIM), and solid dispersions (DS) has been proposed. The CIM of TEL are formed by 6 formulations, three in guest:host ratios 1:2 (M2_7 , M2_15 and M2_30) and three in the ratio 1:3 (M3_7 , M3_15 and M3_30). These were obtained by the technique of mechanical activation in a ball mill using different milling times of 7, 15 and 30 minutes. The formulations showed different degrees of amorphization, and the CIM milled for 30 minutes (M2_30 and M3_30) presents amorphous characteristics with halos of residual crystallinity, associated with the formation of hydrogen bonds between host and guest. The best dissolution results were observed for the formulations submitted to higher milling times (M2_30 and M3_30), which were able to release 81 % and 74 % of the drug in only 5 minutes, respectively. Due to the promising results obtained in vitro, M2_30 and M3_30 were subjected to in vivo studies. These two formulations showed rapid and efficacious antihypertensive effects against angiotensin II during the entire experiment, mainly in the first 30 minutes after oral administration, the critical absorption drug period. TEL's solid dispersions were obtained in two batches, named batch A and batch B. The batch A is formed by five formulations with different ratios of drug:sodium alginate (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 and 1:9 ), while batch B is composed of five formulations with different ratios of drug:chitosan hydrochloride (1:1, 1:3, 1:5, 1:7 and 1:9). Both batches were obtained through the technique of mechanical activation in a ball mill, without added solvent, and milled for 45 minutes. The DS of batch A were amorphous with hydrogen interactions formed between drug and carrier. The DS A11 and A13 showed traces of crystallinity. The best results were observed for the batch formulations containing higher proportions of carrier sodium alginate (A15, A17, and A19), where A15 showed to be able to increase the aqueous solubility of TEL in 1.638 %, and promotes an 83% TEL release in only 30 minutes at the in vitro dissolution test, outstanding among other formulations at dissolution efficiency values. The whole DS batch B showed to be amorphous with hydrogen bonds between the drug and the carrier. This batch also showed good yield and content values besides successfully increasing TEL's aqueous solubility. The Q19 formulation was able to increase the aqueous solubility of TEL in 3.911% and only Q11 and Q13 formulations showed traces of crystallinity. However, the DS containing chitosan hydrochloride exhibited unsatisfactory dissolution profile in phosphate monobasic buffer at pH 7.5 (adjusted with NaOH) and undesirable ED values, limiting the bioavailability of the drug. The excellent results in terms of solubility, dissolution and ED values observed for DS A15 were decisive in choosing this as the best formulation among all others. The CIM and DS batch A, stored at room temperature and protected from light, were subjected to physical stability studies during a 90 days period. The CIM showed physical changes at the end of 90 days, however, the hydrogen bonds between host and guest were stable at the end of the stability studies. The DS batch A were physically stable after a 90 days period, and demonstrated the maintenance of hydrogen bonds between the drug and carrier for this lapse. It is important to mention that all the formulations obtained through different systems have shown promising and innovative results in what refers to the biopharmaceutical properties of telmisartan and thus are considered useful in the hypertension pharmacological treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/129152 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Borba, Paola Aline Amarante |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Stulzer, Hellen Karine |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 174 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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