L'interaction non-covalente entre un ligand et un récepteur selon un modèle clé-serrure constitue une des bases essentielles de tout système biologique. La présence de multiples clés et serrures sur les biomolécules conduit à des interactions multivalentes. Les lectines sont très fréquemment structurées en homo-multimères et sont donc des cibles de choix pour l'étude des interactions avec des structures multivalentes glycosylées. Ligands et récepteurs multivalents peuvent obéir à plusieurs mécanismes d'association conduisant à des profils thermodynamiques et cinétiques permettant de rationnaliser les améliorations spectaculaires d'affinité souvent observées. L'utilisation de ligands de faible valence et de petite taille permet une présentation contrôlée des sucres au travers d'une structure unique bien définie. Ces glycoclusters sont des plateformes adaptées à l'étude de l'influence de la topologie de la présentation des sucres sur l'interaction. La synthèse de glycoclusters a été optimisée selon une voie convergente de glycosylation puis de couplage par CuAAC permettant la synthèse de structures multi-glycosylées telles que des calix[4]arènes de différentes conformations, des peptoïdes linéaires et cycliques ou encore des porphyrines. Ces ligands ont été évalués par quatre techniques d'analyse des interactions (HIA, ELLA, SPR, ITC) principalement en présence de la lectine PA-IL de Pseudomonas aeruginosa mais également avec la Galectine-1 humaine et la lectine d'Erythrina cristagalli (légumineuse). Des glycoclusters de seconde génération ont été ensuite été préparés avec l'objectif d'optimiser les composantes enthalpiques et entropiques de l'interaction. Les résultats indiquent que de légères modifications de la présentation des sucres peuvent induire des mécanismes d'association différents. La conception de structures rigidifiées a révélé des profils thermodynamiques contre-intuitifs qui ont pu être modélisés. Par cette étude, plusieurs ligands ont montré des affinités sans précédent pour la lectine PA-IL. Le meilleur ligand multivalent de première génération a confirmé un potentiel thérapeutique prometteur in vivo.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00732336 |
| Date | 13 December 2010 |
| Creators | Cecioni, Samy |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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