Les cytokines de la famille γc sont essentielles au développement, à la différenciation thymique et à la survie périphérique des lymphocytes T naïfs. Transmettant leurs signaux par des récepteurs qui ont en commun la chaîne γc, les interleukines -2, -7, -15 et -21 sont des facteurs solubles pléiotropes. De par leur redondance lors d'une réponse immunitaire, le rôle individuel des cytokines γc dans l'homéostasie des lymphocytes T CD8 et dans la réponse anti-virale n'a été que partiellement élucidé. De plus, l'état actuel des connaissances ne permet pas de savoir avec précision à quel moment de la différenciation et selon quels mécanismes ces cytokines interviennent. Afin d'évaluer le rôle des cytokines γc dans l'homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs, nous avons comparé des cellules monoclonales CD8 issues de souris TCR transgéniques P14 γc-compétentes ou γc-déficientes. Nous avons montré que les cellules T CD8 naïves γc -/- ne s'accumulent pas dans les organes lymphoïdes secondaires et que les quelques cellules résiduelles se caractérisent par une petite taille, une diminution de l'expression du CMH de classe I et une augmentation de l'apoptose. Nous avons ensuite corrigé le défaut intrinsèque de survie des cellules T CD8 γc -/-naïves, en surexprimant la molécule humaine Bcl-2, un facteur anti-apoptotique. Cette approche nous a permis de restaurer le nombre de lymphocytes T CD8 naïfs en périphérie, malgré l'absence de chaîne γc. Par contre, tout comme ce qui avait été démontré pour les cellules T CD4, l'expression de Bcl-2 ne permet pas de corriger le défaut de taille et de synthèse protéique des cellules γc-déficientes. Nous concluons donc que les cytokines γc génèrent des signaux Bcl-2-dépendants et Bcl-2-indépendants pour maintenir le phénotype et l'homéostasie des lymphocytes T CD8 naïfs. Afin de définir l'implication précise des cytokines γc au cours de la différenciation des cellules T CD8, nous avons évalué la réponse des cellules T CD8 Bcl-2+ γc +/+ ou γc -/- après infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire. De façon tout à fait étonnante, nous avons démontré que de nombreuses étapes de la réponse anti-virale primaire se déroulent normalement en l'absence de chaîne γc. En effet, l'expansion clonale, les changements phénotypiques associés à une activation et l'acquisition de fonctions effectrices par les lymphocytes T CD8 γc-déficients sont préservés. Par contre, les signaux dépendants de la chaîne γc s'avèrent essentiels à la différenciation et la prolifération des effecteurs tardifs ainsi qu'à la génération et le maintien des lymphocytes T CD8 mémoires. Nous proposons donc que les cytokines γc-dépendantes ne sont pas indispensables à l'acquisition de fonctions cytotoxiques et à la réponse anti-virale, mais génèrent des signaux Bcl-2-indépendants essentiels à la survie et à la prolifération des cellules T CD8 mémoires.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00814851 |
| Date | 15 January 2010 |
| Creators | Decaluwe, Hélène |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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