Les immunothérapies de type immune checkpoint blockade (ICB) ont révolutionné les
approches thérapeutiques en oncologie médicale et ont largement contribué au fait que
l’immunothérapie est maintenant considérée comme le quatrième pilier des traitements anticancer,
aux côtés d’approches traditionnelles telles que la chirurgie, la radiothérapie et la
chimiothérapie. Malgré les résultats encourageants des études cliniques évaluant ce type
d’immunothérapie, la majorité des patients décèderont des suites de leur maladie.
Conséquemment, le domaine de recherche visant à comprendre les mécanismes de résistance aux
immunothérapies est en expansion constante. Plusieurs stratégies visant à améliorer les issues
cliniques ont été proposées, parmi lesquelles figurent: 1) la recherche de nouvelles cibles
thérapeutiques dans le microenvironnement immun tumoral et; 2) les études de combinaisons
thérapeutiques où une immunothérapie est jumelée à d’autres types de modalités thérapeutiques
potentiellement synergiques. Chacune des études présentées dans cette thèse de recherche
s’apparente à l’une ou l’autre de ces stratégies.
Dans le cadre de notre première étude, nous démontrons que la protéine WISP1
représente une cible prometteuse à l’intérieur du microenvironnement de plusieurs types de
tumeurs solides étant donné son association avec différentes variables pronostiques et proinflammatoires,
ainsi qu’avec un programme épigénétique complexe, la transition épithélialemésenchymateuse
(Epithelial-Mesenchymal Transition; EMT). De plus, nous démontrons que
les niveaux d’expression de WISP1 sont significativement plus élevés au sein des tumeurs
démontrant une résistance primaire aux immunothérapies de type ICB, particulièrement lorsque
qu’une signature reliée à l’EMT peut être retrouvée de façon concomitante. Pour notre deuxième
étude, nous avons utilisé des modèles murins in vivo de cancer pulmonaire non à petites cellules
KRAS-mutés afin de tester différentes combinaisons thérapeutiques jumelant une thérapie dite
ciblée (i.e., un inhibiteur de MEK) a différentes immunothérapies de type ICB. Nos résultats
démontrent que l’ajout d’une immunothérapie anti-CTLA-4 à l’inhibiteur de MEK AZD6244
(selumetinib) et une immunothérapie anti-PD-L1 augmente significativement la survie, et que
ces bénéfices sont associés à une diminution de marqueurs reliés à l’EMT.
Il existe donc un lien commun entre ces deux études qui repose sur l’importance de
l’EMT comme facteur favorisant la résistance thérapeutique aux immunothérapies. De plus, nous
démontrons pour la première fois que les bénéfices associés à la triple combinaison
thérapeutique susmentionnée peuvent être corrélés à une diminution d’expression de marqueurs
liés à l’EMT. Par conséquent, nos résultats sont discutés en tant que base potentielle pour de
futures études visant à réduire la résistance thérapeutique reliée à l’EMT. Nous discutons
également de la valeur translationnelle de nos résultats à travers le développement d’une étude
clinique. / Immune checkpoint blockade (ICB) has revolutionized therapeutic approaches in the
field of medical oncology and has largely contributed to the fact that immunotherapy is now
being regarded as the fourth pillar of cancer treatment alongside surgery, radiotherapy and
chemotherapy. Despite encouraging results from clinical trials using ICB, most patients
ultimately relapse or succumb to their disease. Therefore, the field of immunotherapeutic
resistance research is rapidly expanding. Many strategies to improve ICB responses have been
undertaken, including: 1) the search for novel, actionable targets in the immune tumor
microenvironment (TME) and; 2) therapeutic combination studies where an ICB backbone is
combined with different, synergistic treatment modalities. Each of the studies presented in this
research thesis embraces one of these strategies.
In our first study, we show that WISP1 represents a promising TME target in multiple
solid tumor types by demonstrating its association with prognostic and pro-inflammatory
variables, as well as to a complex epigenetic program termed Epithelial-Mesenchymal Transition
(EMT). Furthermore, we show that increased WISP1 expression is associated to primary
resistance to ICB, particularly when EMT-related signatures are found concomitantly. In our
second study, we used in vivo mouse models of KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer
(NSCLC) to test different therapeutic combinations of targeted therapies (i.e., MEK inhibitor)
and ICB. We found that the addition of anti-CTLA-4 ICB to MEK inhibitor AZD6244
(selumetinib) and anti-PD-L1 ICB increases survival, and that these benefits are associated with
the downregulation of EMT-related markers.
Therefore, there exists a common link between these studies, which relies on the
significance of EMT as a detrimental factor within the TME and its association with ICB
resistance. Moreover, we show for the first time that the benefits of ICB combination therapy can
be associated to the downregulation of EMT markers in vivo. Consequently, we discuss how our
results may constitute the basis for future work aiming at reducing EMT-mediated therapeutic
resistance, as well as the translational relevance of our pre-clinical results through the
development of a clinical trial.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/23550 |
| Date | 09 1900 |
| Creators | Gaudreau, Pierre-Olivier |
| Contributors | Stagg, John, Gibbons, Don L. |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation |
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