La locomotion est contrôlée par des circuits spinaux qui génèrent le rythme locomoteur et coordonnent les activités musculaires entre la droite et la gauche du corps, et entre les muscles fléchisseurs et extenseurs. De plus, le rétrocontrôle sensoriel acheminé par les afférences proprioceptives et cutanées est crucial pour le fonctionnement normal du circuit locomoteur et pour l’adaptation du mouvement à l’environnement extérieur pendant la marche. La protéine DSCAM (Down Syndrom Cell Adhesion Molecule) est une molécule d’adhérence cellulaire impliquée dans un grand nombre de mécanismes nécessaires à la mise en place des réseaux neuronaux au cours du développement. Bien que DSCAM soit exprimée dans la moelle épinière de façon transitoire pendant le développement embryonnaire de la souris, et que sa mutation entraîne des défauts posturaux et moteurs très marqués, il y a très peu d’information sur son rôle dans le développement du circuit spinal lombaire contrôlant la locomotion. Dans ce contexte, les travaux présentés dans cet ouvrage visent à étudier l’implication de DSCAM dans la mise en place et le maintien du circuit locomoteur spinal. Pour cela, nous avons d’abord évalué les changements neurologiques du circuit spinal lombaire de souris néonatales et adultes mutantes pour DSCAM. Les souris portant la mutation systémique DSCAM2J présentent des problèmes de coordination locomotrice associés à des changements anatomiques et neurophysiologiques dans le circuit interneuronal spinal. Par ailleurs, nous avons étudié l’impact de la mutation DSCAM2J sur la coordination des membres pendant la locomotion de la souris adulte. Nous montrons que la mutation de DSCAM altère la capacité des souris à courir et induit des changements dans leur répertoire locomoteur. En particulier, les souris mutantes DSCAM2J présentent des patrons de marche auparavant jamais décrits pour la souris. De tels changements suggèrent une réorganisation des réseaux neuronaux spinaux et supraspinaux impliqués dans le contrôle locomoteur des souris mutantes DSCAM2J. À l’aide de la technologie Cre-Lox, nous avons alors identifié et caractérisé la contribution de différentes populations interneuronales du circuit locomoteur spinal affectées par la mutation de DSCAM. Nous montrons dans cette étude que la mutation conditionnelle de DSCAM dans les interneurones spinaux excitateurs ou inhibiteurs entraîne un déséquilibre entre excitation et inhibition, induisant des défauts de coordination gauche/droite ou fléchisseur/extenseur, respectivement. Par immunomarquage, nous avons alors génétiquement identifié les populations interneuronales spinales impliquées dans le contrôle de la coordination gauche/droite ou fléchisseur/extenseur nécessaires à la locomotion. L’ensemble des résultats de nos études fonctionnelles, électrophysiologiques et anatomiques suggère que la protéine DSCAM est nécessaire au développement du circuit locomoteur spinal des mammifères. En plus de caractériser les différents rôles de DSCAM dans la mise en place de ce réseau spinal, ce travail montre comment le développement de mutations conditionnelles de DSCAM dans différentes sous-populations neuronales permet d’étudier différentes composantes du circuit locomoteur spinal. / Locomotion is controlled by spinal circuits that generate rhythm and coordinate left-right and flexor-extensor motoneuronal activities. The outputs of motoneurons and spinal interneuronal circuits are shaped by sensory feedback, relaying peripheral signals that are critical to the locomotor and postural control. Several studies in invertebrates and vertebrates have argued that the Down Syndrome Cell Adhesion Molecule (DSCAM) would play an important role in the normal development of neural circuits. Although there is evidence that DSCAM is expressed in the developing mouse spinal cord, and that its mutation induces postural and motor defects in adult mice, little is known about its functional contribution to the spinal circuits underlying locomotion. In this context, the work presented in this thesis aims at studying the implication of DSCAM in the establishment of the spinal locomotor circuit. For this purpose, we first sought to evaluate the neurological changes in the spinal locomotor circuit of neonatal and adult DSCAM mutant mice. We show that a systemic mutation of DSCAM (DSCAM2J) induces locomotor coordination defects associated with anatomical and neurophysiological changes in spinal interneuronal and sensorimotor circuits. We then investigated the functional contribution of DSCAM to locomotor gaits over a wide range of locomotor speeds using freely walking mice. We show that the DSCAM2J mutation impairs the ability of mice to run and modifies their locomotor repertoire, inducing the emergence of aberrant gaits for mice. Such changes suggest a reorganization of spinal and supraspinal neuronal circuits underlying locomotor control in DSCAM2J mutant mice. Finally, we used the Cre-Lox technology to genetically identify and characterize the neuronal populations underlying these functional changes. We show in this study that conditional mutations of DSCAM in either excitatory or inhibitory spinal interneurons induce an imbalance in excitatory-inhibitory signaling across the spinal midline that can impair the spinal locomotor circuit controlling either the bilateral coordination or the flexor/extensor coordination, respectively. Combining these studies with immunostaining experiments, we identified spinal interneuronal subpopulations implicated in either the bilateral or the flexor/extensor coordination during locomotion. Collectively, our functional, electrophysiological, and anatomical studies suggest that the mammalian DSCAM protein is involved in the normal development of the spinal locomotor circuit. In addition to characterizing the different implications of DSCAM in the development of this spinal circuit, this work shows how the use of conditional mutations of DSCAM in different neuronal subpopulations allows the study of the spinal locomotor circuit components.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/28365 |
| Date | 24 April 2018 |
| Creators | Thiry, Louise |
| Contributors | Bretzner, Frédéric |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xvi, 155 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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