Les canaux de potassium voltage-dépendant (Kv) sont des tétramères séparés en 12
familles. Chaque sous-unité est composée de six segments transmembranaires (S1-S6).
Les quatre premiers (S1-S4) forment le senseur de voltage dont le rôle est de détecter des
variations en potentiel membranaire grâce à des acides aminés chargés. Ces acides
aminés vont bouger et ce mouvement va être transmis au second domaine, celui du pore
(S5-S6). Les domaines du pore des quatre sous-unités vont se combiner pour créer le
pore. Ces sous-unités peuvent former des canaux homomériques où chaque sous-unité est
identique ou des canaux hétéromériques avec des membres de la même famille. Kv6.4
(KCNG4) est un membre de la famille de sous-unité silencieuse Kv6. Les familles de
sous-unités silencieuses incluent également Kv5, Kv8 et Kv9. Ils ne peuvent pas former
d’homomères. À la place, il doit former des hétéromères avec Kv2. Les canaux
Kv2.1/Kv6.4 ont des propriétés différentes, lorsque comparées aux homomères de Kv2.1,
particulièrement avec un décalage de l’inactivation vers les négatifs. Avec la technique
du « cut-open voltage clamp fluorometry » (COVCF), nous avons pu déterminer que
l’absence d’une charge positive à la position Kv6.4-Y345 est responsable pour une partie
du décalage tout en étant capable de réduire ce décalage avec la mutation Kv6.4-Y345R.
Nous avons également pu produire l’effet inverse dans Kv2.1 avec Kv2.1-R306Y.
Également, nous avons déterminé que la mutation Kv6.4-L360P trouvée chez des patients
souffrant de migraines mène à cette pathologie à cause d’un problème de trafic où les
sous-unités mutées ne peuvent pas atteindre la surface et produire des canaux
fonctionnels. Ce problème est causé par un bris dans l’hélice alpha du segment S4-S5.
Uniquement des homomères de Kv2.1 se rendent à la surface ce qui réduit l’excitabilité
membranaire. Nous proposons que lorsqu’exprimée dans le ganglion trigéminal, cette
mutation mène à des migraines. / Voltage-gated potassium channels (Kv) are tetramers split into 12 families. Each subunit
is composed of six transmembrane helices (S1-S6). The first four of those (S1-S4) form
the voltage sensor domain whose role it is to detect variations in the membrane potential
through charged amino acids. The movement of those amino acids will be transmitted to
the second domain, the pore domain (S5-S6). The pore domain of all four subunits will
combine to form the ion conducting pore. These subunits can form homomers where all
four subunits are identical or heteromers with members of the same family. Kv6.4
(KCNG4) is a member of the silent subunit family Kv6, which also includes Kv5, Kv8
and Kv9. They cannot form functioning homomers. Instead, they form heteromers with
Kv2. Kv2.1/Kv6.4 channels have different properties when compared to Kv2.1
homomers, particularly a negative shift of the voltage dependence of inactivation. With
the cut-open voltage clamp fluorometry (COVC) technique, we were able to determine
that the absence of a gating charge at position Kv6.4-Y345 is responsible for part of this
shift. We were able to recover part of this shift with the mutation Kv6.4-Y345R. We were
also able to produce the inverse effect in Kv2.1 with the mutation Kv2.1-R306Y. Also,
we determined that the mutation Kv6.4-L360P. which is found in patients suffering from
migraines, leads to this condition because of a trafficking defect caused by the mutation
stopping the subunits from reaching the membrane and making functional channels. The
defect is caused by a kink in the alpha helix of the S4-S5 linker. Only Kv2.1 homomers
reach the membrane which reduces membrane excitability. We propose that when
expressed in the trigeminal ganglion, this mutation leads to migraines because of this
trafficking defect.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32250 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Lacroix, Gabriel |
| Contributors | Blunck, Rikard |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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