La reperfusión del miocardio sometido a isquemia transitoria, se acompaña de una extensión de la necrosis miocárdica denominada daño celular letal por reperfusión. Existe evidencia, en modelos de cardiomicitos aislados y en corazón aislado de rata perfundido con cristaloide, que la estimulación de la síntesis de GMPc a través de la guanilil-ciclasa soluble, estimulada por NO, o por la guanilil-ciclasa particulada, estimulada por péptidos natriuréticos, puede reducir el daño por reperfusión, reduciendo el desarrollo de hipercontractura. Este trabajo se dirigió a intentar evitar la depleción de GMPc en el miocardio reperfundido en un modelo de corazón porcino in situ, sometido a isquemia-reperfusión, mediante la estimulación de la síntesis de GMPc por 3 mecanismos: (1) 24 cerdos de granja, con peso entre 30-40 Kg, anestesiados con tiopental, se randomizaron para recibir de L-arginina (100 mg/Kg) endovenosa o placebo, durante 20 min, antes de una oclusión quirúrgica coronaria de 48 min, seguida de 2 h de reperfusión. El área de miocardio en riesgo (inyección de fluoresceína) fue similar en ambos grupos (13.3±1.1 vs 12.8±1.2% de la masa ventricular), mientras que el tamaño del infarto (reacción negativa al trifeniltetrazolium) fue significativamente inferior en los que recibieron L-arginina (48.1±7.2% vs 62.9±4.9% del área en riesgo). La actividad de mieloperoxidasa, fue similar en ambos grupos. El contenido miocárdico de GMPc en el miocardio reperfundido estaba reducido en el grupo control respecto al miocardio normóxico, pero la administración de L-arginina preisquemia, atenuaba esta depleción. (2) 22 cerdos de granja, anestesiados con tiopental se sometieron a oclusión coronaria (48min) seguida de 2 h de reperfusión. Se randomizaron para recibir una infusión endovenosa de urodilatina 10ng/Kg/min; 50ng/Kg/min, o placebo, desde los últimos 5 min de oclusión, durante 30 minutos. Tras 2 horas de reperfusión el tamaño del infarto fue inferior en los que recibieron URO 10ng/Kg/min respecto al grupo control (38.6±9.8% vs 65.6±3.5% del área en riesgo, p<0.05). En los que recibieron URO 50ng/Kg/min, la reducción del infarto fue menor y no significativa (45.5±9.8%). La infusión de URO 10ng/Kg/min normalizó el contenido de GMPc en el miocardio reperfundido, a los 5 min de reperfusión. (3) A 36 cerdos anestesiados con tiopental, se les administró 5-mononitrato de isosorbide (5-MNI) 3mg/Kg o placebo, por sonda nasogástrica, 45 minutos antes de una oclusión coronaria de 48 min, seguida de 2 h de reperfusión. En los 25 animales que completaron el protocolo, el tamaño del infarto fue significativamente inferior en los que recibieron 5-MNI (29.9±5.2% vs 50.4±6.4% del área en riesgo, p=0.03). En conclusión, 3 estrategias dirigidas a estimular la síntesis de GMPc en el miocardio porcino in situ sometido a isquemia-reperfusión, han sido efectivas para reducir el tamaño del infarto en comparación con placebo. / Myocardial reperfusion after transient ischemia is followed by an extension of myocardial necrosis called reperfusion injury. There is evidence, in isolated myocytes and isolated rat hearts, that stimulation of cGMP synthesis (by stimulation of soluble guanylyl cyclase (stimulated by NO) or particulate guanyly cyclase (stimulated by natriuretic peptides) can reduce hypercontracture development during early reperfusion, and thus reduce myocardial necrosis. Our hypothesis was that there is a depletion in myocardial cGMP content during early reperfusion. We wanted to stimulate cGMP synthesis in a porcine in situ heart model, submitted to ischemia-reperfusion in order to reduce infarct size. (1) 24 farm pigs (weight 30-40 Kg) were anesthetised with thiopental, the thorax was opened, and they were randomized to receive an intravenous infusion of L-arginine (100 mg/Kg) or placebo, during 20 min, before a coronary occlusion (48 min) followed by 2 h of reperfusion. The myocardial area at risk (fluorescein injection) was similar in both groups (13.3±1.1 vs 12.8±1.2% of the whole ventricular mass), while infarct size (negative reaction to trifenyltetrazolium) was significantly reduced in the animals that received the L-arginine infusion (48.1±7.2% vs 62.9±4.9% of the area at risk). Myeloperoxidase activity (as an indicator of PMN accumulation) was similar in both groups. Myocardial cGMP content in reperfused myocardium was reduced in control group respect to normoxic myocardium, but L-arginine administration abolished this reduction. (2) 22 farm pigs, anesthetised with thiopental were submitted to a coronary occlusion (48min) followed by 2 h of reperfusion. They were randomized to receive an intravenous infusion of urodilatin 10ng/Kg/min; 50ng/Kg/min, or placebo, starting 5 min before reperfusion, during 30 min. After 2 h of reperfusion, infarct size was significantly reduced in those that receive urodilatin 10 ng/Kg/min respect to control group (38.6±9.8% vs 65.6±3.5%, p<0.05). In those that received urodilatin 50ng/Kg/min, infarct size reduction was of less magnitude and did not reach significance (45.5±9.8%). Urodilatin 10ng/Kg/min infusion normalized myocardial cGMP content in reperfused myocardium at 5 min of reperfusion. (3) 36 farm pigs, anesthetised with thiopental, received an enteral administration of 5 isosorbide mononitrate (5-IMN) or placebo by a nasogastric probe, 45 min before performing a coronary occlusion (48min) followed by two hours of reperfusion. In the 25 animals that completed the protocol, infarct size was significantly reduced in the animals that received 5-IMN (29.9±5.2% vs 50.4±6.4%, p=0.03). Conclusion, 3 strategies aimed to stimulate cGMP synthesis in a porcine in situ myocardium submitted to ischemia-reperfusion, have been proved as save, well tolerated and effective in reducing infarct size.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/4400 |
| Date | 04 October 2002 |
| Creators | Padilla Marchán, Ferran |
| Contributors | García Dorado, D., Tornos Mas, Pilar, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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