Die X-chromosomale vererbte Adrenoleukodystrophie gehört zu den häufigsten monogenetischen, neurodegenerativen Erkrankungen im Kindes-, und Erwachsenenalter. Das defekte ABCD1-Gen ist lokalisiert auf dem langen Arm des X-Chromosoms (Xq28) und kodiert für ein ATP-bindendes, membranständiges, peroxisomales Transporterprotein (ALDP) für Coenzym A aktivierte, sehr langkettige Fettsäuren (VLCFAs), die in den Peroxisomen ß-oxidativ abgebaut werden. In Abwesenheit von ALDP ist der Transport von VLCFAs in die Peroxisomen beeinträchtigt, was zu einer diagnostisch verwertbaren Akkumulation dieser Fettsäuren in Geweben und Körperflüssigkeiten von X-ALD Patienten führt.
Der identische Gendefekt führt zu einer bemerkenswerten phänotypischen Heterogenität. Mit zunehmendem Alter entwickelt sich bei allen männlichen und mindestens 20% der weiblichen Genträgern eine chronisch progrediente Myelopathie mit spastisch-ataktischer Gangstörung, distal symmetrischen sensiblen Defiziten und Blasen,- Mastdarm,- und Sexualfunktionsstörungen. Diese neurodegenerative Verlaufsform der X-ALD wird pathogenetisch in Verbindung mit der metabolischen Störung und einer chronisch neurotoxischen Wirkung hoher VLCFA Werte gebracht.
30-35% der männlichen Kinder vor dem 10. Lebensjahr sowie mindestens 20% aller männlichen Genträger im Erwachsenenalter entwickeln aus bislang ungeklärter Ursache zusätzlich entzündlich zerebrale Demyelinisierungen. Mit dem Auftreten dieser entzündlichen Hirnveränderungen verschlechtert sich die Prognose drastisch mit Entwicklung schwerster neurologischer Defektsyndrome oder Tod in über 95% der Fälle nach 3-5 Jahren.
Basierend auf den guten Transplantationsergebnissen bei der kindlich zerebralen Verlaufsform, werden in der hier vorgestellten Studie erstmals Langzeit-Behandlungsergebnisse (20 bis 104 Monate post-transplant) bei 15 erwachsenen Patienten im Alter zwischen 26 und 47 Jahren nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (aHSCT) und myeloablativer Konditionierung mit Busulfan und Cyclophosphamid vorgestellt. Elf der fünfzehn Patienten überlebten (estimated survival 73 ± 11%), 8/15 mit stabiler Kognition und 7/15 ohne weitere Progression der motorischen Defizite (estimated event-free survival 36 ± 17%). Vier Patienten starben im ersten Jahr nach aHSCT, drei in Folge schwerer Infektionen und ein Patient auf Grund einer Infekt-assoziierten Krankheitsprogression.
Die detaillierte Aufarbeitung der einzelnen Krankheitsverläufe erlaubt darüber hinaus Aussagen über klinische und bildgebende Prognosefaktoren, die von großer Bedeutung für die Indikationsstellung bei zukünftigen Patienten sein können. So zeigen beispielsweise Patienten mit leichten bis mäßig ausgeprägten Symptomen (EDSS < 4) vor aHSCT deutlich bessere Langzeitergebnisse als Patienten mit bereits schweren neurologischen Defiziten (EDSS ≥ 6) vor Beginn der Behandlung. Weitere Indikatoren für ein unvorteilhaftes Langzeit-Transplantationsergebnis waren kognitive Defizite (C-Domäne des Adult ALD Clinical Score > 3) und bildgebende Faktoren wie die entzündliche Mitbeteiligung des Cerebellums oder der Pyramidenbahnen.
Die Studie zeigt, dass die aHSCT nach myeloablativer Konditionierung eine effektive Behandlungsoption darstellt bei ausgewählten Patienten mit der ansonsten infaust verlaufenden, adulten zerebralen Verlaufsform der X-ALD. Bei sorgfältiger Indikationsstellung können etwa zwei Drittel der Patienten mit einem guten Langzeitergebnis rechnen, etwa ein Drittel sogar ohne weitere Krankheitsprogression (nach durchschnittlich mehr als 2 Jahren), was im krassen Gegensatz zu den Erwartungen im natürlichen Verlauf der X-ALD steht.
Einschränkend muss jedoch angemerkt werden, dass in der Studie nur 15 Patienten eingeschlossen werden konnten, sodass weitere Untersuchungen mit größeren Patientenkohorten notwendig sind um die Ergebnisse zu bestätigen. Entsprechend sind bereits Vorbereitungen zur Einrichtung eines HSCT-Registers unter Beteiligung weiterer Europäischer und US-amerikanischer Transplantationszentren in Gang gesetzt worden mit dem Ziel einer systematischen retro- und prospektiven Auswertung der Transplantationsergebnisse bei adulten X-ALD Patienten.:Inhaltsverzeichnis
1 Einführung 1
1.1 Historische Aspekte der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie 2
1.2 Klinische Phänotypen und Diagnostik 3
1.2.1 Endokrinologische Störungen und Symptome 6
1.2.2 Myelopathische Verlaufsformen 10
1.2.3 Kindlich zerebrale Verlaufsform 10
1.2.4 Adulte zerebrale Verlaufsform 11
1.2.5 Neurophysiologische Befunde……………………………………………….12
1.2.6 MRT Befunde………………………………………………………………….13
1.3 Pathogenese, Genetik und Biochemie 17
1.4 Aktuelle Therapieoptionen 21
1.4.1 Therapie der Nebennieren- und Gonadeninsuffizienz 21
1.4.2 Metabolische Therapie 22
1.4.3 Anti-entzündliche und anti-oxidative Behandlungsoptionen 25
1.4.4 Hämatopoetische Stammzelltransplantation 26
1.4.4.1 Ergebnisse bei kindlich zerebralen Formen 26
1.4.4.2 Rationale für die Anwendung der aHSCT bei adulter zerebraler X-ALD 29
2 Publikation 31
3 Zusammenfassung 43
4 Literaturverzeichnis 45
Darstellung des eigenen Beitrags und Erklärung 58
Selbständigkeitserklärung 59
Lebenslauf 60
Eigene Publikationen (mit Bezug zur Dissertation) 63
Danksagung 68
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:70862 |
| Date | 25 May 2020 |
| Creators | Köhler, Wolfgang |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
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| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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