Introducción: el carcinoma escamo (CE) de pene es un tumor con gran capacidad metastásica y elevada morbimortalidad.
El papel patogénico del virus del papiloma humano (VPH) y su vinculación con la expresión de p16
en el CE de pene no están bien establecidos, siendo necesarias nuevas investigaciones. Por otro lado, el
conocimiento de la implicación de la vía de señalización mTOR en su desarrollo también es muy limitado.
Objetivos: 1. Aportar nuevos datos sobre la prevalencia de VPH en una serie de neoplasias intraepiteliales de
pene (PeIN) y CE invasivos de una población mediterránea y correlacionar los resultados con el subtipo
histológico, la expresión inmunohistoquímica de p16 y el pronóstico. 2. Investigar la implicación de la vía de
señalización mTOR en el CE de pene, haciendo énfasis en su utilidad como biomarcador pronóstico y diana
terapéutica. 3. Evaluar el papel de la sobreexpressión de p53 en CE de pene y correlacionarlo con el estatus de
VPH y otros datos clínico-patológicos.
Material and método: incluimos de forma retrospectiva un total de 82 CE de pene (69 invasivos y 13 PeIN). La
detección del VPH se realizó mediante PCR del ADN obtenido del material parafinado utilizando cebadores de
amplio espectro (SPF-10), seguido de enzimoinmunoanálisis de ADN y genotipado por reverse hybridisation
line probe assay (RHLPA). Construimos microarrays tisulares con muestras de área de tumor invasivo e
intraepitelial, epitelio normal adyacente y los ganglios metástasicos disponibles. Realizamos inmunotinciones
con anticuerpos dirigidos frente a p16, p53, pmTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E. La expresión se valoró
de forma semicuantitativa con un H-score de 0 a 300. El análisis estadístico se realizó utilizando el programa
SPSS.
Resultados: identificamos ADN de VPH en el 28% de los CE invasivos y 90% de los PeIN. En un 80% de estos
casos hallamos el subtipo 16. La presencia de VPH de alto riesgo se correlacionó con los CE de tipo basaloide y
condilomatoso. Además, la mayoría de tumores VPH-positivo presentaba un PeIN indiferenciado adyacente. La
expresión intensa de p16 demostró ser un buen marcador de la infección por VPH de alto riesgo y de PeIN
indiferenciado. Los tumores VPH y p16 positivos mostraron una tendencia a presentar una mejor supervivencia.
Las células tumorales sobreexpresaban pmTOR, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E al compararlas con el tejido normal
adyacente, lo que indica una activación de la vía mTOR en la patogénesis de CE de pene. Además, la
sobreexpresión de pmTOR, peIF4E y p53 se asoció de forma significativa a mal pronóstico (recurrencia,
metástasis o muerte por el tumor). La sobreexpresión de pmTOR y p53 se asoció a tumores VPH negativos.
Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la hipótesis de la bimodalidad en la patogenia del CE de pene,
diferenciando aquellos tumores VPH positivos de los negativos. Además, la mayoría de los tumores VPH
positivos se desarrollan sobre un PeIN indiferenciado. La tinción inmunohistoquímica de p16 es útil para
identificar los tumores VPH de alto riesgo positivos, así como aquellos con un comportamiento menos agresivo.
La activación de mTOR participa en la progresión tumoral y contribuye a la agresividad del CE de pene. La
utilización de medicamentos dirigidos contra mTOR u otras dianas moleculares de esta vía, como por ejemplo
peIF4E, puede suponer una estrategia terapéutica innovadora y eficaz. Finalmente, la sobreexpresión de p53 es
un marcador excelente de mal pronóstico. / Introduction: Penile squamous cell carcinoma (SCC) is a tumor with a high metastatic potential. In penile SCC
the attributable fraction to human papillomavirus (HPV) infection is not well established, and the usefulness of
p16INK4a immunohistochemical expression as a surrogate marker of high-risk HPV (hrHPV) infection needs
further investigation. There is also very limited data about the role of mTOR signaling pathway in penile SCC
carcinogenesis.
Aims: 1. To provide novel data about the prevalence of HPV infection in a large series of penile intraepithelial
neoplasia (PeIN) and invasive penile SCC from a Mediterranean population, correlating the results with the
histologic subtype, p16INK4a immunostaining, and prognosis. 2. To assess a possible role of mTOR signaling
pathway as potential predictive biomarker of outcome and therapeutic target for penile cancer. 3. To evaluate the
role of abnormal p53 expression in penile SCC and correlate it with HPV status and other clinico-pathological
data.
Material and methods: A total of 82 penile SCC were retrospectively included in the study, 69 invasive and 13
PeINs. HPV detection was performed by PCR with SPF-10 broad-spectrum primers followed by DNA enzyme
immunoassay and genotyping with a reverse hybridization line probe assay. Tissue microarrays were constructed
including invasive tumors, PeINs, matched normal tissues, and 8 lymph node metastases. Immunohistochemical
staining was performed for p16 INK4a, p53, phosphorylated (p) mTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E. The
expression was evaluated using a semiquantitative score on a scale from 0 to 300 (H-score). Statistical analysis
was performed using Windows Statistical Package for Social Sciences version 17 (SPSS, Chicago, IL).
Results: HPV DNA was identified in 28% of invasive penile SCC and 90% of PeINs. In 80% of cases HPV-16
was identified. High-risk HPV was associated with some histologic subtypes (mostly basaloid and warty).
Moreover, most hrHPV-positive tumors had an adjacent undifferentiated PeIN. Strong p16INK4a immunostaining
correlated with hrHPV infection and undifferentiated PeIN. Both hrHPV-positive and p16INK4a-positive tumors
showed a better overall survival without reaching statistical significance. PmTOR, p4E-BP1, eIF4E and peIF4E
expression were increased in penile tumors when compared with normal tissues, indicating an activation of
mTOR signaling in penile tumorigenesis. Moreover, pmTOR, peIF4E and p53 overexpression were significantly
associated with poor outcome (recurrence, metastases and/or disease-specific death). PmTOR and an intense p53
expression were associated with HPV-negative tumors.
Conclusions: Our results give support to the bimodal etiopathogenic hypothesis that distinguishes two different
subsets of penile SCC (HPV-related penile SCC and penile SCC nonrelated to HPV). Moreover, most hrHPVpositive
penile SCC develop from an undifferentiated hrHPV-positive PeIN. P16INK4a immunostaining may be
useful in identifying both etiologically related hrHPV positive tumors and those with better outcome. Activation
of mTOR signaling may contribute to tumor progression and aggressive behavior in penile SCC. Targeting
mTOR or its downstream signaling targets such as peIF4E may be a valid therapeutic strategy. P53 is an
excellent marker of poor outcome.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/129472 |
| Date | 13 December 2013 |
| Creators | Ferrándiz Pulido, Carla |
| Contributors | García-Patos Briones, Vicente, Toll Abelló, Agustí, de Torres Ramírez, Inés, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | English |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 90 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0186 seconds