L’IKKα
nuclear
regula
la
transcripció
gènica
i
ha
estat
relacionada
amb
la
progressió
del
càncer
i
la
metàstasis,
tot
i
que
la
connexió
mecanística
no
s’entén
massa
bé.
Hem
observat
que
les
cèl·∙lules
tumorals
tenen
una
forma
d’IKKα
activada
(p45-‐IKKα)
al
nucli.
Aquesta
p45-‐IKKα
activada
i
nuclear
forma
un
complex
amb
IKKα
no
activada
i
NEMO
que
media
la
fosforilació
d’SMRT
i
d’histona
H3.
La
formació
de
p45-‐IKKα
és
necessària
per
tal
de
prevenir
l’apoptosis
de
les
cèl·∙lules
de
càncer
colorectal
i
per
tal
de
mantenir
el
creixement
tumoral.
També
hem
observat
que
KRAS
a
través
de
BRAF
indueix
l’activació
de
p45-‐IKKα
mediada
per
TAK1,
amb
un
mínim
efecte
sobre
NF-‐κB.
Mecanísticament,
BRAF
promou
la
ubiquitinació
de
NEMO
i
l’associació
de
la
forma
activada
de
TAK1
al
complex
de
p45-‐IKKα.
També
hem
desmostrat
que
p45-‐IKKα
és
necessària
per
la
transformació
cel·∙lular
mediada
per
KRAS/BRAF
i
que
inhibidors
de
la
funció
endosomal
suprimeixen
l’activitat
de
TAK1
i
de
p45-‐IKKα.
Treient
partit
d’un
model
ortotòpic
xenògraft
humà
hem
demostrat
l’eficàcia
d’aquestes
drogues
en
prevenir
la
capacitat
metastàtica
de
cèl·∙lules
primàries
de
càncer
colorectal
d’un
pacient
amb
resistència
adquirida
al
tractament
quimioteràpic
estàndard / Nuclear
IKKα
regulate
gene
transcription
and
it
has
been
linked
to
cancer
progression
and
metastasis,
although
the
mechanistic
connection
remains
poorly
understood.
We
have
found
that
nucleus
of
tumor
cells
contains
an
active
IKKα
isoform
of
45kD
(p45-‐IKKα).
Active
nuclear
p45-‐
IKKα
forms
a
complex
with
non-‐active
IKKα
and
NEMO
that
mediates
phosphorylation
of
SMRT
and
Histone
H3.
Generation
of
p45-‐IKKα
is
required
to
prevent
apoptosis
of
CRC
cells
and
to
sustain
tumor
growth.
We
have
observed
that
KRAS
through
BRAF
induces
TAK1-‐mediated
activation
of
p45-‐IKKα,
with
minor
impact
on
NF-‐κB.
Mechanistically,
BRAF
promotes
NEMO
ubiquitination
and
association
of
active
TAK1
to
the
p45-‐IKKα
complex.
We
also
demonstrate
that
p45-‐IKKα
is
required
for
KRAS/BRAF-‐mediated
cell
transformation
and
inhibitors
of
the
endosomal
function
abolished
TAK1
and
p45-‐IKKα
activities.
Using
a
human
orthotopic
xenograft
model
we
demonstrate
the
efficacy
of
these
drugs
in
preventing
the
metastatic
capacity
of
primary
CRC
cells
from
a
patient
with
acquired
resistance
to
standard
chemotherapy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UPF/oai:www.tdx.cat:10803/299375 |
| Date | 17 February 2014 |
| Creators | Margalef González, Pol, 1985- |
| Contributors | Espinosa Blay, Lluís, Bigas Salvans, Anna, Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut |
| Publisher | Universitat Pompeu Fabra |
| Source Sets | Universitat Pompeu Fabra |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 253 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0096 seconds