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Previous issue date: 2016-12-19 / FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas / alaria is among the most important infectious diseases prevalent in the tropical and subtropical regions of the world that can lead to a serious and longstanding morbidity and is therefore considered a serious public health problem. The disease is possible to be transmitted by 5 species of the genus Plasmodium spp. Infecting humans that are inoculated into the human vertebrate host by biting the vector species of the genus Anopheles spp. Of each endemic region in the world. In South America, Brazil has an important representation in malaria indices also attributed to the endemic Amazon region. The search for new antimalarial drugs is an urgent necessity, as cases of resistance to most of the drugs used in restricted antimalarial therapy worldwide are increasing. Historically quinine and artemisinin have been used as classic antimalarial drugs whose isolation was from plants and which served as a model for the development of synthetic and / or semisynthetic antimalarials with improved physicochemical and pharmacological characteristics. The objective of this study was to reproduce by means of semisynthesis some derivatives of a larger mass scale of the natural substance 4-nerolidylcatechol (4-NC), isolated from Piper peltata, in order to evaluate them for their antimalarial activity in vitro, By inhibition of Plasmodium falciparum, cytotoxic activity in normal fibroblastic cell line (MRC-5) and to determine their selectivity indices (IS), in addition to the in vivo evaluation to verify the suppression of Plasmodium berghei (malaria transmitting species for murine model) and evaluation Of acute toxicity after oral administration of the derivatives to the healthy animal model. Nine 4-NC derivatives were synthesized, two of them unpublished, as well as two new derivatives of peltatol A, a substance also isolated from P. peltata. The chemical and reactional improvements led to the achievement of derivatives with higher yields, a reduction in reaction time in a day scale, and the possibility of substitution of chlorinated solvents by cleaner solvents, which lead to yields equivalent to those obtained with chlorinated solventes. Regarding the results obtained in vitro, only the new propionylated derivative of 4-NC was considered partially active against P. falciparum (IC50 = 10.5 μM). In the in vivo analysis, the percentage of parasite suppression of the derivatives against the plasmodial species causing malaria in rodents and that is widely used for this type of evaluation, it was found that the new dipropionylated, dibutyrylated and dipentylated derivatives, as well as the mixture of the monomethylated and epoxidized derivatives and peltatol A, all at a dose of 200 mg / kg / day, showed suppression of parasitemia against P. berghei of 41, 33, 47, 36, 40 and 51%, respectively, compared to controls treated with the vehicle alone (blank). The derivatives were not considered to be toxic to the MRC-5 lineage nor did they stimulate any signs of acute toxicity in healthy mice after oral administration and still showed satisfactory selectivity indices. Finally, although the inhibition levels of the derivatives studied were not considered significant at a dose of 200 mg / kg / day,
their mechanism of antimalarial action - inhibition of isoprenoid biosynthesis and inhibition of hemozoin formation - still makes them competitive and which may be better investigated for their exploitation as antimalarials and / or other biological activities / A malária está entre as mais importantes doenças infecciosas prevalentes nas regiões tropicais e subtropicais no mundo que pode conduzir a um grave e duradouro estado de morbidade, sendo portanto considerada um grave problema de saúde pública. A doença é possível de ser transmitida por 5 espécies do gênero Plasmodium spp. infectantes de humano que são inoculadas no hospedeiro vertebrado humano mediante a picada das espécies vetoras do gênero Anopheles spp. próprias de cada região endêmica no mundo. Na América do Sul, o Brasil tem importante representação nos índices de malária também atribuída à endêmica região amazônica. A busca por novas drogas antimaláricas é uma necessidade urgente visto que em todo o mundo são crescentes os casos de resistência à maioria das drogas utilizadas na restrita terapia antimalárica. Historicamente tem-se quinina e artemisinina como antimaláricos clássicos cujo isolamento deu-se a partir de plantas e os quais serviram como modelo para o desenvolvimento de antimaláricos sintéticos e/ou semissintéticos com características físico-químicas e farmacológicas mais aprimoradas. Este estudo teve como objetivo reproduzir por meio de semissíntese alguns derivados, em maior escala maior de massa, da substância natural 4-nerolidilcatecol (4-NC), isolado de Piper peltata, afim de avaliá-los quanto a sua atividade antimalárica in vitro, mediante inibição de Plasmodium falciparum, atividade citotóxica em linhagem celular fibroblástica normal (MRC-5) e determinar seus índices de seletividade (IS) além da avaliação in vivo para verificação da supressão de Plasmodium berghei (espécie transmissora de malária para modelo murino) e avaliação da toxicidade aguda após administração oral dos derivados ao modelo animal sadio. Foram sintetizados nove derivados de 4-NC, sendo dois deles inéditos, bem como dois novos derivados de peltatol A, substância também isolada de P. peltata. Os melhoramentos químicos e reacionais conduziram a obtenção de derivados com maiores rendimentos, diminuição de tempo reacional em escala de dias além da confirmada possibilidade da substituição de solventes clorados por solventes mais limpos que conduzem a obtenção de rendimentos equivalentes aos obtidos por meio de solventes clorados. Em relação aos resultados obtidos in vitro, apenas o novo derivado propanoilado de 4-NC foi considerado parcialmente ativo contra P. falciparum (CI50 = 10,5 μM). Já na análise in vivo, o percentual de supressão parasitária dos derivados contra a espécie plasmodial causadora de malária em roedores e que é amplamente utilizada para este tipo de avaliação, constatou-se que os novos derivados dipropanoilado, dibutirilado e dipentanoilado, e ainda a mistura dos derivados monometilados e epoxidados e peltatol A, todos à dose de 200 mg/kg/dia, exibiram supressão da parasitemia contra P. berghei de 41, 33, 47, 36, 40 e 51%, respectivamente, em comparação aos controles tratados apenas com o veículo (branco). Os derivados não foram considerados tóxicos para a linhagem MRC-5, tampouco estimularam quaisquer sinais de toxicidade aguda em camundongos sadios após
administração oral e ainda apresentaram satisfatórios índices de seletividade. Por fim, ainda que os níveis de inibição dos derivados estudados não tenham sido considerados significativos à dose de 200 mg/kg/dia, seu mecanismo de ação antimalárica – inibição da biossíntese de isoprenóides e inibição da formação de hemozoína – ainda os torna competitivos e passíveis de melhores estudos acerca de sua exploração como antimaláricos e/ou outras atividades biológicas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:http://localhost:tede/5677 |
| Date | 19 December 2016 |
| Creators | Nogueira, Karla Lagos |
| Contributors | Pohlit, Adrian Martin, Silva, Luiz Francisco Rocha e |
| Publisher | Universidade Federal do Amazonas, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas, UFAM, Brasil, Faculdade de Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFAM, instname:Universidade Federal do Amazonas, instacron:UFAM |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -1934352539977273668, 600, 500, -6425845155986244297 |
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