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Previous issue date: 2016-09-22 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Background: The use of kidneys from extended criteria donors (ECD) is associated with organs of inferior quality and, therefore, a high discarding rate. Clinical and histological tools available to assess non-ideal organs and predict outcomes of ECD have conflicting results. Objectives: To evaluated differences in the intragraft cytokine genes expression in ECD and SCD (standard criteria donors) kidney biopsies (Bx) pre and post-transplant (Tx) and sought possible changes induced by immunosuppressive regimens (ISS). Methodology: SCD and ECD recipients (RTx) were randomized to tacrolimus (Tac) or everolimus (Eve) and Bx were collected pre-implantation (T0 Bx; n = 80) and after 15 (T15 Bx; n = 64) and 90 days (T90 Bx; n = 51) post-Tx. Subgroups SCD-Tac, ECD-Tac, SCD-Eve and ECD-Eve were analyzed for clinical outcomes and clinical data were correlated with intragraft gene expression. Results: Overall, ECD-Eve and ECD-Tac had inferior one-year patient survival and ECD-Tac had lower graft survival than other groups while cytomegalovirus and de novo diabetes pos-Tx were higher in patients with Tac. After one year ECD-Eve patients had higher serum creatinine than ECD-Tac (p = 0.03). Acute rejection rates were higher in Eve group regardless donor type. T0 Bx of ECD showed higher expression of MCP-1, RANTES, TGF-β1 and IL-10 when compared with SCD. TGF-β1 related to the serum creatinine at harvesting the organ while length of donor hospitalization and ECD donor type were associated with upregulation of MCP-1 and RANTES. T15 Bx of patients from both groups taking Eve had increased FOXP3 and MCP-1. RANTES were upregulated only in the SCD-Eve group. Eve was the only variable associated with upregulation of FOXP3, MCP-1 and RANTES. Molecular profiling at T90 was similar except by an increase in FOXP3 transcripts restrict to SCD-Eve group. Positive expression of FOXP3 was associated with the use of Eve and delayed graft function (DGF) with the increased expression of MCP-1 and IL -10. We subtracted from Bx T15 and T90 gene expression values obtained in Bx T0 and two distinct types of molecular profile were found to SCD and ECD. SCD kidneys showed upregulation for all molecules, except TGF-β1 regardless of the ISS system, and ECD kidneys showed negative regulatory molecules for the same, except for slight positive FOXP3 and RANTES expressions. Conclusion: Pre-implantation Bx of ECD kidneys had an inflammatory molecular profile clearly distinct from SCD, with higher expression of RANTES, MCP-1, TGF-β1 and IL-10. Post-Tx, the ISS given modifies the initial cytokine expression pattern at different time points. / Introdução: O uso de rins de doadores com critérios estendidos (DCE) está associado com órgãos de qualidade inferior e, por isso acabam gerando alta taxa de descarte desses órgãos. Os métodos clínicos e histológicos usados como ferramentas para avaliar os órgãos “não ideais” e prever os desfechos dos DCE têm resultados conflitantes. Objetivos: Avaliar as diferenças na expressão gênica de biópsias (Bx) renais em DCE e doadores com critérios padrões (DCS) no pré e pós-transplante (Tx) e buscar possíveis alterações induzidas pelos regimes de imunossupressão (ISS). Metodologia: Receptores (RTx) de DCS e DCE foram randomizados para tacrolimo (Tac) ou everolimo (Eve) e as Bx foram coletadas no pré-transplante (T0 Bx; n = 80) e após 15 (T15 Bx; n = 64) e 90 dias (T90 Bx; n = 51) pós-Tx. Os subgrupos DCS-Tac, DCE-Tac, DCS-Eve e DCE-Eve foram analisados para os desfechos clínicos e os dados foram correlacionados com a expressão gênica intra-enxerto. Resultados: Receptores de DCE-Eve e DCE-Tac tiveram menor sobrevida em um ano pós-Tx. Infecção por citomegalovírus e diabetes mellitus pós-Tx foram maiores em pacientes tratados com Tac. Após um ano, receptores de DCE-Eve apresentaram creatinina sérica (sCr) mais elevada do que DCE-Tac. As taxas de rejeição aguda foram maiores no grupo Eve, independente do tipo de doador. Bx T0 de rins de DCE mostraram maior expressão de MCP-1, RANTES, TGF-β1 e IL-10 quando comparado com rins de DCS. TGF-β1 foi relacionado com a sCr na retirada do órgão, enquanto que o tempo de hospitalização de DCE foi associado com maior expressão de MCP-1 e RANTES. Bx T15 de pacientes dos grupos Eve apresentaram aumento de FOXP3 e MCP-1. A expressão de RANTES foi mais elevada no grupo DCS-Eve. O uso de Eve foi à única variável associada com maior expressão de FOXP3, MCP-1 e RANTES. O perfil das Bx após 90 dias foi similar exceto pelo aumento dos transcritos de FOXP3 restritos ao grupo DCS-Eve. A maior expressão de FOXP3 foi associada com o uso de Eve e a função tardia do enxerto com o aumento na expressão de MCP-1 e IL-10. Foram subtraídos das Bx T15 e T90, os valores de expressão gênica obtidos nas Bx T0, e dois tipos distintos de perfil molecular foram encontrados para DCS e DCE. Rins de DCS apresentaram maior expressão para todas as moléculas, exceto TGF-β1, independentemente do regime de ISS. Os rins de DCE mostraram menor expressão para as mesmas moléculas, exceto por aumento discreto na expressão de FOXP3 e RANTES. Conclusão: Bx pré-implantação de rins de DCE tiveram um perfil molecular inflamatório diferente de rins de DCS, com maior expressão de RANTES, MCP-1, TGF-β1 e IL-10. No pós-Tx, a ISS modificou o padrão inicial de expressão de citocinas nos tempos estudados.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:localhost:tede/379 |
| Date | 22 September 2016 |
| Creators | Mazeti-Felício, Camila Montoro |
| Contributors | Abbud Filho, Mario, Caldas, Heloisa Cristina, Manfro, Roberto Ceratti, Souza, Dorotéia Rossi da Silva, Braile, Domingo Marcolino, Zerati Filho, Miguel |
| Publisher | Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, FAMERP, Brasil, Faculdade 1::Departamento 1 |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da FAMERP, instname:Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, instacron:FAMERP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -6954410853678806574, 500, 500, 600, 600, 306626487509624506, 8765449414823306929, 2075167498588264571 |
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