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Previous issue date: 2012-09-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Nanostructured polymeric and lipid systems are capable of improving therapeutic
index of encapsulated drugs, especially when it comes to antitumor drugs. In this
work, co-encapsulation of paclitaxel (PTX) and genistein (GEN) was obtained by
developing a multilayered nanocarrier for controlled release of drugs.
Nanocapsules (NC) encapsulating PTX were obtained by interfacial deposition of
preformed polymer method. They were further coated with a phospholipid bilayer
entrapping GEN and their physical-chemical properties were characterized.
Coated nanoparticles presented an entrapment efficiency of about 98% for both
drugs. Particles were in the range of 150 nm and showed a monomodal
distribution. Multiple light scattering analyses presented an increase of only 2% of
the backscattering profile both in the top and in the bottom of the sample,
indicating a slight sedimentation and creaming behaviors, both reversible
phenomena. In vitro drug release showed that GEN was completely released
within 48 hours, whereas in that same period, less than 10% of PTX was released
and reached almost 70% after 60 days of analysis. The results suggest that we
have developed a biodegradable device for a sustained release of GEN and PTX
in different stages. In vivo antitumor activity assays with Ehrlich ascites tumor
(EAT) bearing mice evaluated intra-tumoral administration of the developed
formulation in three different concentrations of PTX in the presence or absence of
GEN. Results presented more than 90% tumor inhibition in EAT-bearing mice
compared to the control group when a dose of nanostructured PTX about 5 times
lower than the equivalent dose used in conventional chemotherapy was used.
When a low dose of PTX (0.2 mg/kg/day) was used in the treatment, 11% tumor
inhibition was achieved, but when associated with a dose of 12 mg/kg/day of GEN,
there was 44% tumor inhibition and a decrease of about 58% in VEGF levels
compared to animals treated with blank nanoparticles. The antiangiogenic effect of
GEN was evident when associated with PTX, inhibiting formation of new vascular
network formed by tortuous and congested vessels in peritoneal region of mice
when compared with groups treated only with PTX. Co-encapsulation of GEN and
PTX in a controlled-release multicompartimental nanosystem promoted additive
effect of antiangiogenic activity associated with antitumor effect, intending to be a
formulation with high potential for anticancer treatment. / Sistemas poliméricos e lipídicos nanoestruturados são capazes de melhorar o
índice terapêutico dos fármacos encapsulados, principalmente quando se trata de
fármacos antitumorais. Neste trabalho a co-encapsulação do paclitaxel (PTX) e da
genisteína (GEN) foi obtida através do desenvolvimento de nanocápsulas
poliméricas (NC) recobertas por bicamada lipídica para a liberação controlada
desses fármacos. NC contendo PTX encapsulado foram obtidas através do
método de deposição interfacial do polímero pré-formado. Em seguida, as NC
foram recobertas por bicamada lipídica contendo GEN e suas propriedades físicoquímicas
foram caracterizadas. As NC recobertas mostraram eficiência de
encapsulação de aproximadamente 98% para ambos os fármacos, apresentandose
na faixa de 150 nm, com distribuição monomodal. Análise das NC recobertas
por multiple light scattering a 25 °C por 24 horas apresentou aumento de apenas
2% no perfil de backscattering tanto no topo quanto no fundo da amostra,
indicando sutil sedimentação e cremagem, ambos fenômenos reversíveis. A
cinética de liberação in vitro mostrou que a GEN foi completamente liberada nas
primeiras 48 horas, enquanto que nesse mesmo período, menos de 10% do PTX
foi liberado, atingindo 70% de liberação após 60 dias de análise. Esses resultados
demonstram a obtenção de um dispositivo biodegradável para liberação
controlada de GEN e PTX em diferentes estágios. Nos ensaios de atividade
antitumoral in vivo em camundongos portadores do tumor ascítico de Ehrlich, foi
avaliada a administração intra-tumoral da formulação desenvolvida com 3
concentrações diferentes de PTX na presença ou ausência de GEN. A inibição de
mais de 90% do tumor comparada a um grupo controle foi alcançada com uma
dose de PTX cerca de 5 vezes menor que a dose equivalente utilizada na
quimioterapia convencional com PTX. Quando uma baixa dose de PTX (0,2
mg/kg/dia) foi usado para o tratamento, foi obtida uma inibição tumoral de 11%,
mas, quando associada a uma dose de 12 mg/kg/dia de GEN, houve 44% de
inibição do tumor e uma diminuição de cerca de 58% nos níveis do fator de
crescimento vascular endotelial (VEGF) em comparação com animais tratados
com nanopartículas sem fármaco. O efeito antiangiogênico da GEN foi evidente
quando associada ao PTX, inibindo a formação de nova rede vascular formada
por vasos tortuosos e congestos na região peritoneal quando em comparação
com grupos tratados apenas com PTX. A co-encapsulação de GEN e PTX em um
nanosistema multicompartimental de liberação controlada promoveu efeito
combinado da atividade antiangiogênica aliada à atividade antitumoral,
mostrando-se uma formulação com grande potencial para tratamento
antineoplásico.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/4349 |
| Date | 20 September 2012 |
| Creators | Mendes, Lívia Palmerston |
| Contributors | Lima, Eliana Martins, Lima, Eliana Martins, Gratieri, Taís, Alonso, Antonio |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF), UFG, Brasil, Faculdade Farmácia - FF (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 824936988196152412, 600, 600, 600, 600, 6010281161524209375, 6216025074656932336, 2075167498588264571 |
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